Les premières directives d’évaluation des risques cancérogènes de l’EPA, publiées en 1986, sont le fruit de près de deux décennies d’expérience et de consensus scientifique. L’EPA a depuis acquis une expérience considérable dans l’application d’approches d’évaluation du risque de cancer. Parallèlement, la science de l’évaluation des risques et des tests toxicologiques a continué d’évoluer, et l’EPA a dû s’attaquer à des situations qui n’étaient pas explicitement abordées dans les lignes directrices de 1986, par exemple l’évaluation des risques pour les enfants. La mise à jour des lignes directrices de l’EPA sur l’évaluation des risques de cancérogènes en 2005 a consolidé l’expérience de l’Agence, en fournissant des directives plus complètes et transparentes sur des sujets qui n’étaient pas entièrement développés dans les lignes directrices originales, et en offrant une flexibilité pour tenir compte des progrès scientifiques prévus.
Entre 1996 et 2005, l’EPA a appliqué les principes et procédures du projet de lignes directrices révisées au cas par cas pour de nouvelles identifications des dangers et des évaluations dose-réponse en utilisant des lignes directrices provisoires qui représentaient l’évolution des méthodes d’évaluation des risques plutôt qu’un changement radical de méthodologie. Depuis 2005, l’EPA applique les nouvelles lignes directrices de 2005 qui reflètent l’expérience accumulée par l’EPA et les progrès de ses connaissances sur l’évaluation du cancer. D’autre part, les évaluations de nombreuses substances qui ont été préparées en vertu des lignes directrices de 1986 continuent d’être valides. Par conséquent, les évaluations dose-réponse des cancérogènes reflètent un mélange de l’application des lignes directrices de 1986 et des lignes directrices plus récentes.
Identification des dangers pour les effets cancérigènes. Les lignes directrices de l’EPA reconnaissent trois grandes catégories de données: (1) données humaines (principalement épidémiologiques); (2) résultats d’essais biologiques expérimentaux à long terme sur des animaux; et (3) données à l’appui, y compris une variété de tests à court terme pour la génotoxicité et d’autres propriétés pertinentes, des études pharmacocinétiques et métaboliques et des relations structure-activité. Dans l’identification des dangers des agents cancérigènes en vertu des lignes directrices, les données humaines, les données animales et les preuves à l’appui sont combinées pour caractériser le poids de la preuve (WOE) concernant le potentiel de l’agent en tant que cancérogène pour l’homme. Les directives actuelles, finalisées en 2005, recommandent d’exprimer le MALHEUR par des énoncés narratifs plutôt que par des catégories hiérarchiques, et de les exprimer séparément pour les voies orale et inhalée. Les catégories générales reconnues par les lignes directrices de 2005 sont :
- Cancérogène pour l’Homme
- Susceptible d’être Cancérogène pour l’Homme
- Preuve suggestive d’un Potentiel Cancérogène
- Informations insuffisantes pour évaluer le Potentiel Cancérogène
- Peu susceptible d’être Cancérogène pour l’Homme
Selon les lignes directrices de 1986, ce MALHEUR a été résumé comme correspondant à l’une des catégories hiérarchiques suivantes:
Groupe A – Cancérogène pour l’Homme: Agents avec des données humaines suffisantes pour démontrer l’association causale de l’agent avec le cancer humain (données épidémiologiques généralement).
Groupe B – Probablement cancérogène pour l’Homme: Agents présentant des preuves suffisantes (c’est-à-dire indiquant une relation de causalité) à partir des données d’essais biologiques sur des animaux, mais des preuves humaines limitées (c’est-à-dire indiquant une relation de causalité possible, mais non exclusives d’explications alternatives; Groupe B1), ou avec peu ou pas de données humaines (Groupe B2).
Groupe C – Peut-être cancérogène pour l’Homme: Agents avec des preuves animales limitées et peu ou pas de données humaines.
Groupe D – Non classable en ce qui concerne la cancérogénicité pour l’Homme: Agents sans données adéquates pour étayer ou réfuter la cancérogénicité pour l’homme.
Groupe E – Preuve de non-cancérogénicité pour l’homme: Agents qui ne montrent aucune preuve de cancérogénicité dans au moins deux tests adéquats sur des animaux chez différentes espèces ou dans des études épidémiologiques et des études sur des animaux adéquates.
Pour chaque PAH dont la cancérogénicité a été évaluée en vertu de l’une ou l’autre série de lignes directrices, le tableau 1 (PDF) (8pp, 42k) présente l’étiquette de catégorie spécifiée par l’évaluation la plus récente (qui peut se faire via les lignes directrices actuelles ou antérieures). À un moment donné dans le futur, le tableau peut également inclure des extraits de malheurs narratifs. Ces catégories de MALHEUR expriment le niveau relatif de certitude que ces agents peuvent causer le cancer chez l’homme. Les catégories spécifiquement ne font pas mention des niveaux relatifs de danger ou du degré de conservatisme appliqués dans l’élaboration d’une évaluation dose-réponse. Par exemple, une substance du groupe C (cancérogène possible pour l’homme), en vertu des lignes directrices de 1986, peut conférer un risque de cancer plus élevé à un plus grand nombre de personnes qu’une autre substance du groupe A (cancérogène pour l’homme connu), mais il existe une plus grande certitude quant au risque associé à cette dernière. Les classifications WOE de l’EPA sont axées sur la quantité et la qualité des preuves indiquant si une substance est cancérogène pour l’homme ou non, et non sur le niveau de risque qu’une substance pourrait présenter. Évaluation Dose-réponse des cancérogènes. Depuis la publication des directives originales de l’EPA sur le cancer en 1986, de nouvelles connaissances considérables ont été développées concernant les processus de cancérogenèse chimique et l’évaluation du risque de cancer chez l’homme. Les lignes directrices de 2005 reconnaissent les modes d’action linéaires et non linéaires des agents cancérigènes. Lors de l’évaluation de la relation dose-réponse selon les lignes directrices, les données sur le cancer dans la plage observable sont analysées à l’aide d’un modèle dose-réponse commun, quel que soit le mode d’action. La méthode d’extrapolation à des doses plus faibles à partir du point de départ peut varier selon que les données disponibles indiquent un mode d’action linéaire ou non linéaire.
Selon les lignes directrices, l’extrapolation linéaire est appropriée lorsque les preuves confirment le mode d’action de la mutation génétique due à la réactivité directe de l’ADN ou à un autre mode d’action que l’on pense linéaire dans la région à faible dose. Un mode d’action linéaire sera également l’approche lorsque les preuves disponibles ne sont pas suffisantes pour soutenir une procédure d’extrapolation non linéaire, même en l’absence de preuve de réactivité de l’ADN. Des méthodes non linéaires doivent être utilisées s’il existe suffisamment de preuves pour étayer un mode d’action non linéaire.
Pour les cancérogènes linéaires, le processus actuel d’estimation du risque de cancer de l’EPA est basé sur l’estimation du risque unitaire (URE) pour l’inhalation et la pente de pouvoir cancérogène (CPS) pour l’ingestion. L’URE représente le risque de cancer excédentaire lié à la limite supérieure, estimé à la suite d’une exposition continue à un agent au cours de la vie à une concentration de 1 µg/m3 dans l’air. L’interprétation de l’URE serait la suivante: si l’URE = 1,5 x 10-6 µg / m3, on ne s’attend pas à ce que plus de 1,5 tumeurs en excès se développent pour 1 000 000 de personnes exposées toute la journée, tous les jours pendant toute une vie à une concentration de 1 µg de produit chimique par mètre cube d’air. La CPS est une limite supérieure, qui se rapproche généralement d’une limite de confiance de 95 %, sur le risque accru de cancer lié à une exposition orale à vie à un agent. Cette estimation, généralement exprimée en unités de proportion (d’une population) affectée par mg/kg/jour, est généralement réservée à une utilisation dans la région à faible dose de la relation dose-effet, c’est-à-dire pour des expositions correspondant à des risques inférieurs à 1 sur 100. L’URE et la CPS sont des estimations plausibles à la limite supérieure du risque (c.-à-d. que le risque réel est probablement plus faible, mais peut être plus élevé). Cependant, comme l’URE et le CPS reflètent des hypothèses non quantifiables sur les effets à faibles doses, leurs limites supérieures ne sont pas de véritables limites de confiance statistique. Les URE tabulées et les SCP ont été élaborées par l’EPA et l’EPA de Californie et ont été sélectionnées pour être utilisées par un système de priorité.
