La prévalence observée pour chacune des variables Le nombre de cellules CD4 et le nombre de charges virales ont été calculés en R à l’aide du package « msm » pour la modélisation multiétatique. La prévalence observée est calculée pour chaque état de comptage des cellules CD4 et pour chaque état de comptage de la charge virale. Cela se fait de l’initiation du traitement (t = 0 ans) au temps t = 4 ans. La comparaison est basée sur les états transitoires basés sur le nombre de cellules CD4 ou les niveaux de charge virale. Cependant, puisque les états de charge virale sont plus que les états de comptage de CD4, les états de charge virale 4 et 5 sont combinés de sorte que nous avons un nombre égal d’états transitoires pour les deux variables. Les résultats sont présentés à la Fig. 1 ci-dessous.

Comparaison de la prévalence du CD4 et de la charge virale 4 ans après le début du traitement (Original). Légende : CD4 étapes: 1:-CD4 >< CD4 ≤ 800, 3: -350 <CD4 ≤ 500; 4: – CD4 < 350; États de charge virale: 1: -VL < 50, 2:-50 ≤ VL < 10 000, 3:- 10 000 ≤ VL < 100 000, 4: – VL ≥ 100 000

Résultats de la Fig. 1 ci-dessus montrent une augmentation du nombre de patients dont la charge virale a été supprimée / indétectable au cours des 6 premiers mois d’utilisation du traitement. Les variables tracées sont affichées au bas de chaque graphique. À partir de 6 mois, le nombre d’individus ayant une charge virale supprimée a commencé à diminuer. Cela pourrait être causé par une perte de suppression virale ou des décès. Le nombre de patients dont le nombre de cellules CD4 est supérieur à 800 (état CD4 = 1) a augmenté lentement avec le temps. En 2014, Maartens et d’autres indiquent également que dans les 3 mois suivant la TAR, la charge virale plasmatique diminue à des concentrations inférieures à la limite inférieure de détection des tests commerciaux disponibles chez la plupart des personnes. La limite inférieure pour cette étude particulière est de 50 copies / mL.

Au début du traitement, la majorité des patients avaient un état de charge virale égal à 3, ce qui est associé à un comptage de charge virale compris entre 10 000 et 100 000 copies / mL. Après 6 mois de TAR, le nombre de patients de cette catégorie est passé de 133 à 13 et a continué de diminuer tout au long de la période. Le nombre le plus élevé de patients était dans la catégorie 4 du nombre de cellules CD4, qui est définie par un nombre de cellules CD4 inférieur à 350 cellules / mm3. Le nombre de patients dans cet état a continué de diminuer tout au long de la période, mais à un rythme plus lent que celui des niveaux de comptage de la charge virale.

Effets des taux de CD4 sur les intensités de transition de la charge virale

Dans cette sous-section, nous analysons les effets des taux de CD4 sur les intensités de transition définies par la charge virale telle que définie par l’équation:

où aij(VL) est la matrice d’intensité de transition pour i = 1, …, 5 états transitoires définis par les niveaux de charge virale dans les plasmocytes et j = 1, …, 6, ßij est le log- l’effet linéaire du niveau de comptage de cellules CD4 sur l’intensité de transition aij (VL) et k = 1, …, 4 définit les différents niveaux de comptage de cellules CD4. Pour ce modèle, transition de i à j où i >j est défini comme une suppression du comptage de la charge virale et si i <j, il est défini comme un rebond viral. Les valeurs de k définissent l’immunologie du patient de telle sorte que de grandes valeurs de k sont associées à une détérioration immunitaire et des valeurs plus petites de k sont associées à une récupération immunitaire. \({\alpha}_{ij}^0\) est l’intensité de transition de base de i à j. Les résultats des transitions sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous.

Les résultats du tableau 2 ci-dessus montrent que les taux de suppression virale sont plus élevés que les taux de rebond viral chez les patients atteints du VIH + dans l’état 3 (charge virale allant de 10 000 à moins de 100 000 copies / mL), état 4 (niveau de charge virale allant de 100 000 à moins de 500 000 copies / mL) et état 5 (niveau de charge virale supérieur à 500 000 copies / mL). Si un patient est dans un niveau de charge virale supprimé à l’état 2 (de 50 à moins de 10 000 copies / mL), les taux de rebond viral à l’état 3 sont plus élevés que les taux de suppression supplémentaire de la charge virale à l’état 1.

Pour le rebond viral de l’état 1 (charge virale indétectable) à l’état 2, l’effet log-linéaire du taux de comptage de CD4 est positif. Cela indique que le rebond viral du niveau indétectable augmente à mesure que le système immunitaire se détériore. L’augmentation des intensités de transition de 0,2685 à k = 1 à 0,5595 à k = 4 confirme l’augmentation de la charge virale à mesure que le système immunitaire se détériore. Bien que les effets log-linéaires des niveaux de comptage de cellules CD4 sur le rebond viral et la suppression virale de l’état 2 soient tous deux positifs, l’effet sur le rebond viral est plus élevé et cela augmente également à mesure que le système immunitaire se détériore. Cela signifie qu’un patient peut atteindre une charge virale supprimée mais que le système immunitaire est toujours compromis (le nombre de cellules CD4 est encore faible).

Lorsque le niveau de charge virale est de 3 et plus (charge virale de 10 000 copies / mL et plus), les taux de mortalité diminuent avec la détérioration immunitaire. Les taux de mortalité augmentent avec la détérioration immunitaire, car les taux de charge virale sont inférieurs à 10 000 copies / mL. Cela signifie que pendant les premières phases de l’absorption du traitement, lorsque les niveaux de charge virale sont élevés et que les taux de comptage de CD4 sont encore faibles, les taux de mortalité des transitions sont faibles. Les décès sont principalement causés par des rebonds viraux dus à un système immunitaire compromis.

Effets des niveaux de charge virale sur les intensités de transition du nombre de cellules CD4

Dans cette sous-section, nous analysons les effets des niveaux de charge virale sur les intensités de transition définies par le nombre de cellules CD4 telles que définies par l’équation:

où aij(CD4) est la matrice d’intensité de transition pour i = 1,CD, 4 états transitoires définis par les niveaux de comptage de cellules CD4 et j = 1, …, 5, ßij est l’effet log-linéaire du niveau de comptage de la charge virale sur l’intensité de transition aij (CD4) et k = 1, …, 5 définit les différents niveaux de charge virale. Pour cette transition de modèle où i >j est défini comme une récupération immunitaire et si i<j, il est défini comme une détérioration immunitaire. Les valeurs de k définissent la virologie du patient de telle sorte que de grandes valeurs de k sont associées à un niveau élevé de charge virale et des valeurs plus petites de k sont associées à une charge virale supprimée. Les résultats sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous.

Les résultats du tableau 3 montrent que les taux de détérioration immunitaire sont inférieurs aux taux de récupération immunitaire lorsque le nombre de cellules CD4 d’un patient est de 500 cellules / mm3 et au-dessous (état 3 et état 4). Lorsque le nombre de cellules CD4 est supérieur à 500 cellules / mm3 (états 1 et 2), les taux de détérioration immunitaire sont plus élevés que les taux de récupération immunitaire. C’est une indication qu’en atteignant les niveaux immunologiques sûrs, certains facteurs compromettent le système immunitaire. Il est nécessaire d’enquêter davantage sur la cause.

L’effet log-linéaire négatif des niveaux de charge virale sur le passage de l’état 1 (compte de CD4 supérieur à 800) à l’état 2 (compte de CD4 supérieur à 500 mais inférieur ou égal à 800 cellules / mm3) indique une réduction de la détérioration immunitaire de l’état 1 à l’état 2 à mesure que les niveaux de charge virale dans le plasma augmentent. Les taux de mortalité de tous les États augmentent à mesure que les niveaux de charge virale augmentent. Les transitions les plus élevées vers la mort sont enregistrées chez les patients ayant des niveaux de charge virale supérieurs à 500 000 copies / mL (état 5).

Effets des covariables sur le nombre de cellules CD4 et les niveaux de charge virale

Effets des covariables; Âge, Sexe, ligne de base de la LV (VLBL), ligne de base de la CD4 (CD4BL), Non-observance du traitement (NA) sur la progression du VIH / SIDA définie par les variables dépendantes du temps Les niveaux de CD4 ou les niveaux de charge virale sont évalués dans cette section. Les modèles pour les effets des covariables sur les intensités de transition définies par le nombre de cellules CD4 et la charge virale sont les suivants:

et

respectivement. ßij est l’effet log-linéaire de la covariable mentionnée sur les intensités de transition de base \({q}_{ij}^{(0)} \).

Les résultats ne montrent aucun effet de genre sur la progression du VIH en fonction des niveaux de charge virale. Cela signifie que la variation des niveaux de charge virale est uniforme pour les hommes et les femmes. Cependant, étant donné le nombre de cellules CD4 variables dépendant du temps, les effets du sexe sont assez significatifs. Ainsi, dans le tableau 4 ci-dessous, lorsque le nombre de cellules CD4 est inférieur à 350 cellules / mm3, les mâles ont moins de chances de récupération immunitaire que les femelles. Les effets du sexe ne sont indiqués que pour le nombre de cellules CD4. Des résultats similaires pour les niveaux de charge virale ne sont pas présentés car ils ne sont pas significatifs.

Les résultats du tableau 4 ci-dessus montrent que pour les patients à l’état pathologique 2, définis soit par Taux de comptage cellulaire CD4 ou niveaux de charge virale, les taux de progression de la maladie à l’état 3 sont plus élevés que les taux de récupération de l’état 2 à l’état 1. Cependant, le taux de rebond viral est plus élevé que le taux de détérioration immunitaire chez les patients de l’état 2.

Les résultats montrent également une réduction de la suppression de la charge virale de l’état 2 à l’état 1 et un rebond viral accru de l’état 2 à l’état 3 chez les patients âgés de 45 ans et moins par rapport aux patients âgés de plus de 45 ans. L’inverse est vrai pour les changements de niveau de comptage de cellules CD4. Ces patients, âgés de 45 ans et moins, présentent une récupération immunitaire accrue de l’état 2 à l’état 1 et une suppression immunitaire réduite de l’état 2 à l’état 3. Bien que les jeunes patients éprouvent certains problèmes de suppression de la charge virale, ils ont plus de chances de régénération cellulaire que leurs homologues plus âgés.

Les patients qui ont initié un traitement avec une charge virale de base supérieure à 10 000 copies / mL présentent une augmentation du rebond viral ainsi qu’une augmentation de la détérioration immunitaire de l’état 2 à l’état 3 et une réduction de la suppression virale et de la récupération immunitaire de l’état 2 à l’état 1. Cependant, il est intéressant de noter que si le nombre de cellules CD4 du patient au début du traitement est de 200 cellules / mm3 et moins, il y a une suppression de la charge virale accrue de l’état 2 à l’état 1 et un rebond viral diminué de l’état 2 à l’état 3. Cela souligne la nécessité d’initier un traitement lorsque le nombre de cellules CD4 est faible pour réduire les chances de réaction au traitement associées à l’adoption d’un traitement à long terme.

Les patients n’observant pas le traitement ont un rebond viral accru de l’état 2 à l’état 3 et une suppression virale diminuée de l’état 2 à l’état 1. La non-observance du traitement entraîne une détérioration immunitaire accrue de l’état 2 à l’état 3. Cela conduit également à une augmentation du taux de mortalité à partir d’un état CD4 de 3. En général, étant donné qu’un patient n’adhère pas au traitement, les taux de progression de la maladie sont plus élevés que ceux de récupération.

Les résultats montrent également que les décès dus à l’état de charge virale 1 (charge virale indétectable) sont plus élevés chez les patients de moins de 45 ans que chez leurs homologues plus âgés. Cependant, pour les patients dont le nombre de cellules CD4 a atteint des niveaux normaux, les transitions vers la mort sont plus faibles chez les patients de moins de 45 ans que chez les patients plus âgés. Les décès de patients de moins de 45 ans sont importants à partir des états de compte de cellules CD4 2 et 3 par rapport aux patients plus âgés. Pour ces patients aux niveaux de charge virale 2 et 3, l’inverse est vrai puisque des transitions plus faibles vers la mort sont observées à partir de cet ensemble de données par rapport aux patients plus âgés. Ainsi, bien que les patients atteints du VIH / SIDA mettent plus de temps à atteindre un taux de cellules CD4 normal que le temps nécessaire pour atteindre un taux de charge virale supprimé, une fois qu’un taux de cellules CD4 normal est atteint, les risques de mortalité sont réduits.

Les patients qui avaient initialement une charge virale initiale de plus de 10 000 copies / mL subissent des transitions plus élevées vers la mort à partir de presque tous les états de charge virale à l’exception de l’état 4 et la transition la plus élevée vers la mort est notée à partir de l’état 2. Pour ces personnes dont la charge virale initiale de base est supérieure à 10 000 copies / mL, la même tendance est également notable pour tous les états de comptage des cellules CD4.

Les patients avec une charge virale supprimée qui ont développé une réaction négative au traitement (non adhérent au traitement) présentent les transitions vers la mort les plus élevées par rapport aux patients qui n’ont développé aucune forme de réaction négative au traitement.

Dans la sous-section suivante, les graphiques de prévalence des deux modèles de Markov, l’un dans lequel le nombre de CD4 est utilisé comme marqueur de la progression du VIH / sida et l’autre dans lequel le nombre de charge virale est utilisé comme marqueur de la progression de la maladie, sont comparés. Le test du rapport de vraisemblance est également utilisé pour évaluer les modèles ajustés.

Évaluation des modèles ajustés

L’évaluation des modèles ajustés se fait en comparant le pourcentage de prévalence attendu au pourcentage observé. Sur la Fig. 2 ci-dessous, la comparaison est basée sur la surveillance du nombre de cellules CD4.

Graphique de prévalence en pourcentage de la covariable sur la progression du VIH/SIDA définie par le nombre de cellules CD4 (Original). Légende: État:1= CD4 > 800, State2=500 < CD4 ≤ 800, State3=350 <CD4 ≤ 500; State4=CD4 <350; State5= décès

La figure 2 ci-dessus montre qu’au début du traitement, plus de 90% des patients présentaient un nombre de cellules CD4 inférieur à 200 cellules / mm3 (état 4). À mesure que le temps de traitement augmente, le pourcentage de prévalence chez les patients de l’état 4 diminue de manière exponentielle pour atteindre près de 20% après 4 ans d’initiation du traitement. Pour les états CD4 1, 2 et 3, le pourcentage de prévalence à l’initiation était proche de 0% et augmentait de façon exponentielle à plus de 20% dans les états 2 et 3 après 2 ans de traitement et légèrement supérieur à 10% pour l’état 1. Par la suite, le pourcentage de prévalence pour les trois États a commencé à diminuer, mais à un rythme lent. La prévalence des décès augmente de 0 % à environ 10 % au cours des 4 premières années d’utilisation du traitement.

Sur la Fig. 3 ci-dessous, la comparaison du pourcentage de prévalence attendu avec le pourcentage de prévalence observé est basée sur les niveaux de charge virale.

Percentage prevalence plot for the covariate on HIV/AIDS progression defined by Viral load (Original). Legend: state:1 = VL < 50, State2 = 50 ≤ VL < 10 000, State3 = 10 000 ≤ VL < 100 000, State4 = 100 000 ≤ VL < 500 000; State5 = VL≥ 500,000; State6 = décès

La figure 3 montre qu’au début du traitement, plus de 40% des patients étaient en état de charge virale 3. Cet état avait le pourcentage de prévalence le plus élevé au début de l’administration du traitement, suivi de l’état 4 qui avait près de 33%. Près de 0% des patients présentaient des niveaux de charge virale indétectables (état 1) et celle-ci augmentait rapidement pour atteindre environ 80% après 1 an de traitement. Après 1,5 an, le pourcentage de prévalence pour l’État 1 est devenu stable avec une légère tendance à la hausse et à la baisse. Cela pourrait être dû à un rebond viral ou à des décès.

Le modèle adapté aux états de charge virale s’adapte parfaitement à tous les états. Le modèle pour les états CD4 ne présente un ajustement parfait que pour le pourcentage de prévalence de l’état 1. Les États 2 et 3 surestiment la prévalence observée au cours des 2 premières années de traitement. L’état 4 sous-estime celui observé au cours des 1,5 premières années de traitement. Le modèle ajusté pour les états CD4 illustré à la Fig. 2, sous-estime légèrement le pourcentage de mortalité observé pour les 3,5 premières années et la marge s’élargit au-delà de 3,5 ans. Sur la Fig. 3, le modèle pour les états de charge virale montre un ajustement parfait de la prévalence de décès attendue et observée au cours des 3,5 premières années, mais sous-estime la prévalence de décès observée au-delà. Ainsi, le modèle ajusté pour les états de charge virale prédit mieux la mortalité que le modèle pour les états CD4. Cela montre que la progression du VIH / sida chez les patients sous traitement s’explique mieux par les changements des niveaux de charge virale que par les changements des niveaux de comptage des cellules CD4.

Un test de rapport de vraisemblance a également été effectué pour comparer la progression du VIH / sida basée sur la surveillance du nombre de cellules CD4 avec la progression basée sur la surveillance de la charge virale. Les résultats donnent une valeur p de 10{-4} en faveur du modèle de Markov basé sur le suivi de la charge virale. Cela confirme une fois de plus que la surveillance de la charge virale est un meilleur marqueur de la progression du VIH / sida que le nombre de cellules CD4. Les résultats sont présentés ci-dessous (tableau 5).