Qu’est-ce que la Thérapie génique cellulaire &?

Les gènes sont définis par les NIH comme « l’unité physique et fonctionnelle de base de l’hérédité. »Nous recevons ces précieuses séquences d’ADN de nos parents, mais les gènes vont bien au-delà de l’héritage. Les gènes sont un code pour la création de toutes les protéines dans les organismes vivants et servent de manuel d’instruction métaphorique pour les protéines de notre corps.

Cet ensemble d’instructions jette les bases des blocs de construction familiers de la vie: les cellules. Les sections ou pages manquantes de ce manuel d’instructions, appelées mutations génétiques, peuvent entraîner de graves dysfonctionnements au niveau génétique ou cellulaire. Ces dysfonctionnements, s’ils sont suffisamment graves, peuvent se manifester par des syndromes ou des maladies. Les thérapies traditionnelles à petites molécules sont souvent insuffisantes pour traiter ces types de dysfonctionnements. Cependant, les thérapies cellulaires et géniques sont prometteuses pour les syndromes ou les maladies non traitées causées par des mutations génétiques.

Les thérapies cellulaires et géniques ont le potentiel de jeter les bases du prochain grand changement de paradigme dans le développement de médicaments. De la même manière que les traitements par anticorps monoclonaux ont complètement modifié les options de traitement dans certains domaines thérapeutiques, les thérapies cellulaires et géniques offrent la promesse de traiter et, dans certains cas, de guérir potentiellement des maladies qui n’ont pas de norme de soins actuelle ou où seul un traitement symptomatique était traditionnellement disponible.

Différences Entre la thérapie cellulaire et la thérapie génique

Selon Keith Wonnacott, Ph.D., ancien Chef de la branche des thérapies Cellulaires du CBER, la thérapie cellulaire somatique peut être définie comme « des cellules autologues, allogéniques ou xénogéniques qui ont été propagées, étendues, sélectionnées, traitées pharmacologiquement ou modifiées de quelque autre manière dans les caractéristiques biologiques ex vivo pour être administrées à l’homme et applicables à la prévention, au traitement, à la guérison, au diagnostic ou à l’atténuation de maladies ou de blessures. »En d’autres termes, la thérapie cellulaire consiste à utiliser des cellules intactes, provenant du patient ou d’une source extérieure, pour traiter une maladie.

Si les objectifs des thérapies cellulaires et géniques sont les mêmes, la façon dont ces traitements exercent des effets pharmacologiques est différente. La FDA définit la thérapie génique comme un traitement qui « cherche à modifier ou à manipuler l’expression d’un gène ou à altérer les propriétés biologiques des cellules vivantes à des fins thérapeutiques. »

En substance, la thérapie cellulaire utilise des cellules réelles comme thérapie, alors que la thérapie génique modifie le matériel génétique d’un patient afin que celui-ci commence à produire lui-même des cellules saines. Bien que les traitements cellulaires et génétiques fonctionnent différemment au niveau biologique, ils sont tous deux réglementés par le Centre d’Évaluation et de recherche sur les produits biologiques (CBER) et le Bureau des Tissus et des Thérapies avancées (OTAT). La FDA a compilé une liste de toutes les thérapies cellulaires et géniques approuvées par la FDA. Quelques exemples de thérapies cellulaires et géniques sont décrits ci-dessous.

Exemples de thérapies cellulaires

Alors que l’histoire des thérapies cellulaires a commencé avec les traitements du sang de cordon des cellules progénitrices hématopoïétiques humaines (HPC), une réalisation véritablement révolutionnaire en thérapie cellulaire a été l’invention de l’immunothérapie des lymphocytes T récepteurs d’antigènes chimériques (CAR-T).

La thérapie CAR-T comporte plusieurs étapes, dont la première consiste à récolter les cellules T du patient. Les cellules sont ensuite génétiquement modifiées via un transgène vecteur viral, qui code pour divers récepteurs antigéniques chimériques (CAR) pertinents pour la maladie d’intérêt. Les cellules modifiées sont ensuite réinfusées dans le patient (ce qu’on appelle une greffe autologue), où les cellules CAR-T éliminent les cellules exprimant l’antigène ciblé. Quelques exemples de thérapies CAR-T sont énumérés ci-dessous:

Kymriah (tisagenlecleucel)

Description:Kymriah est un traitement CAR-T dirigé par CD19 utilisé pour le traitement de leucémies et de lymphomes spécifiques (énumérés ci-dessous) administré par perfusion intraveineuse (IV).
Fabricant: Novartis
Année d’homologation: 2017
Indications: 1. Patients âgés de moins de 25 ans atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) précurseur de lymphocytes B réfractaire ou en rechute secondaire ou ultérieure. 2. Patients adultes atteints d’un lymphome à grandes cellules B en rechute ou réfractaire (r / r) après deux lignes de traitement systémique ou plus, y compris un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) non spécifié ailleurs, un lymphome à cellules B de haut grade et une DLBCL résultant d’un lymphome folliculaire

Yescarta (axicabtagene ciloleucel)

Description: Yescarta est une thérapie CAR-T dirigée par CD19 utilisée pour le traitement de lymphomes à cellules B spécifiques (énumérés ci-dessous) qui est administrée par perfusion intraveineuse (IV).
Fabricant: Kite Pharma
Année d’approbation: Octobre 2017
Indications: Traitement des patients adultes atteints de lymphome à grandes cellules B rechuté ou réfractaire après deux lignes de traitement systémique ou plus, y compris le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) non spécifié ailleurs, le lymphome médiastinal à grandes cellules B primaire, le lymphome à cellules B de haut grade et le DLBCL résultant d’un lymphome folliculaire.

Exemples de thérapies géniques

La thérapie génique implique l’utilisation de matériel génétique pour modifier la façon dont les protéines sont exprimées afin d’atténuer ou de guérir les maladies. La FDA expose 3 mécanismes potentiels de thérapie génique, qui sont mis en évidence ci-dessous:

1. Remplacer un gène responsable de la maladie par une copie saine du gène
2. Inactiver un gène responsable de la maladie qui ne fonctionne pas correctement
3. Introduire un gène nouveau ou modifié dans l’organisme pour aider à traiter une maladie

Diverses modalités de thérapie génique sont disponibles, et comprennent l’utilisation d’ADN plasmidique, de vecteurs viraux (comme les lentiviraux et les adénovirus), de vecteurs bactériens, de technologies d’édition de gènes humains (comme CRISPR-Cas9) et de produits de thérapie génique cellulaire dérivés (comme les thérapies CAR-T). Les deux seules thérapies géniques approuvées par la FDA à action directe sont énumérées ci-dessous:

Zolgensma (onasemnogene abeparvovec-xioi)

Description: Le Zolgensma est une thérapie génique recombinante à base d’AAV9 conçue pour délivrer une copie du gène codant pour la protéine du motoneurone de survie humaine (SMN) pour le traitement de l’amyotrophie spinale (SMA) administrée par perfusion IV.
Fabricant: AveXis
Année d’homologation: 2019
Indications: Traitement des patients pédiatriques de moins de 2 ans atteints de SMA présentant des mutations bi-alléliques du gène du motoneurone de survie 1 (SMN1)

Luxturna (voretigene neparvovec-rzyl)

Description: Luxturna est une thérapie génique AAV pour injection sous-rétinienne. Luxturna délivre un gène normal codant pour la protéine épithéliale pigmentaire de 65 kDa de la rétine humaine (RPE65) aux cellules de la rétine chez les personnes ayant des niveaux réduits ou absents de RPE65 biologiquement actif.
Fabricant: Spark Therapeutics
Année d’approbation: Décembre 2017
Indications: Traitement des patients atteints de dystrophie rétinienne biallélique confirmée associée à la mutation RPE65. Les patients doivent avoir des cellules rétiniennes viables telles que déterminées par le (s) médecin(s) traitant (s).

Implications sur le développement de médicaments

Comme indiqué précédemment, les thérapies cellulaires et géniques pourraient inaugurer un nouveau paradigme pour le développement de médicaments. Bien que le développement de ces thérapies soit un territoire nouveau pour les promoteurs et la FDA, alors que les connaissances médicales continuent de se développer dans ce domaine, la FDA a une meilleure compréhension de la façon de réglementer et de guider la voie de développement de ces types de traitements.

La FDA dispose d’un référentiel de directives de thérapie cellulaire et génique pour guider le développement de tels traitements. Avant 2000, il n’existait qu’un seul guide disponible pour la thérapie cellulaire et génique somatique humaine. Au cours des 20 dernières années, une multitude de directives ont été publiées par l’agence, dont 7 ébauches en 2020 seulement.

Malgré les projets de directives récemment publiés et des centaines d’IND de thérapie cellulaire et génique ouvertes, il y a eu un nombre relativement faible de candidats qui ont reçu l’approbation de la FDA pour la mise sur le marché. La disparité entre le nombre de candidats expérimentaux et le nombre d’approbations dans le domaine de la thérapie cellulaire et génique met en évidence la nécessité d’avis d’experts et de méthodologies quantitatives pour déterminer la dose appropriée de produits de thérapie cellulaire et génique.

De nouvelles méthodes quantitatives, telles que la pharmacologie des systèmes quantitatifs (QSP) et les analyses de la relation exposition‑réponse, en combinaison avec des analyses pharmacocinétiques de population traditionnelles, peuvent fournir des conseils sur les stratégies posologiques pour atténuer les effets indésirables, tout en maximisant l’efficacité. Ces types d’analyses, combinées à l’opinion d’experts dans le domaine, peuvent faire la différence entre un candidat échoué et une approbation du marché.

Conclusions

Les thérapies cellulaires et géniques utilisent toutes deux les propres cellules et l’information génétique de l’organisme pour lutter contre les maladies, mais de différentes manières. La thérapie cellulaire utilise des cellules réelles comme thérapie, tandis que la thérapie génique modifie le matériel génétique d’un patient. Les deux types de thérapies offrent d’énormes promesses pour traiter et guérir des maladies qui jusqu’à récemment n’avaient aucune option de traitement.

Alors que tout programme de développement de médicaments peut faire face à des pièges et à des incertitudes, le développement de thérapies cellulaires et géniques présente souvent des défis uniques au-delà de ceux rencontrés pour les médicaments à petites molécules.

Les consultants et scientifiques de Nuventra possèdent une vaste expérience dans le développement de thérapies cellulaires et géniques. Quels que soient vos besoins en matière de développement de médicaments, contactez—nous pour savoir comment Nuventra peut vous aider à maximiser votre succès.

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