Que sont les syndromes périodiques associés à la cryopyrine?

Les syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS), également appelés cryopyrinopathies, sont des syndromes autoinflammatoires génétiques définis par des mutations de « gain de fonction » affectant la protéine cryopyrine.

Trois syndromes cliniques distincts sont reconnus au sein du CAPS.

• Syndrome autoinflammatoire du rhume familial (FCAS)
• Syndrome de Muckle-Wells (MWS)
• Maladie inflammatoire multisystémique d’apparition néonatale / syndrome neurologique, cutané et articulaire infantile chronique (NOMID/CINCA)

La forme la plus bénigne est FCAS, et la forme la plus sévère, NOMID/CINCA, est souvent fatale. Le chevauchement clinique est maintenant reconnu, ce qui suggère qu’il s’agit d’un continuum de maladies.

Certains cas de syndrome de Schnitzler peuvent également entrer dans cette catégorie.

Qui est atteint de syndromes périodiques associés à la cryopyrine et pourquoi?

Les syndromes périodiques associés à la cryopyrine sont tous des conditions génétiques autosomiques dominantes, ce qui signifie qu’une seule copie du gène anormal est nécessaire pour développer le syndrome clinique. Les FCAS et le syndrome de Muckle-Wells sont généralement familiaux, hérités d’un parent affecté. NOMID / CINCA apparaît comme une mutation spontanée, car elle provoque de graves handicaps et est souvent fatale avant la vie adulte.

Les patients présentant des caractéristiques de chevauchement sont de plus en plus rapportés:

• entre FCAS et MWD
• entre MWD et NOMID / CINCA doux
• mais pas entre FCAS ou MWS et NOMID / CINCA sévère.

Les exemples incluent une sensibilité au froid, des maux de tête fréquents ou un œdème papillonnaire asymptomatique (gonflement à l’arrière de l’œil) dans la MWD ou une surdité dans les FCAS. Même au sein d’une même famille, les membres peuvent être classés comme ayant des syndromes différents en fonction des caractéristiques cliniques.

Biologie moléculaire et génétique

Les trois conditions sont causées par des mutations dans le même gène, NLRP3, situé sur le chromosome 1 (1q44). Environ 100 mutations différentes, principalement des mutations faux sens dans l’exon 3 de ce gène, ont été identifiées chez des patients présentant des syndromes périodiques associés à la cryopyrine. De rares mutations faux sens ont été identifiées dans les exons 4 et 6. Certaines mutations entraînent un syndrome clinique spécifique, par exemple Y570C, Y570F, F309S, F523L, ne sont rapportées que dans les cas graves de NOMID / CINCA. D’autres mutations (par exemple R260W, V198M, V262G, D303N) ont été identifiées dans plus d’un tableau clinique, même au sein d’une famille. Cela suggère qu’il peut y avoir des influences supplémentaires, génétiques ou environnementales, qui affectent la présentation clinique. Des porteurs asymptomatiques, principalement dans les familles touchées, ont également été détectés.

Le gène NLRP3 est exprimé en particulier dans les globules blancs (en particulier les neutrophiles) et les chondrocytes (cellules cartilagineuses). Il code pour la cryopyrine, une protéine impliquée dans la formation des inflammasomes. Les inflammasomes sont des complexes protéiques présents à l’intérieur des cellules. Ils sont importants dans le système immunitaire inné. Les modifications de la cryopyrine liées à la maladie entraînent la perte d’une étape régulatrice permettant une activation accrue de la caspase-1 et donc une activation accrue de l’interleukine (IL)-1. L’IL-1β activée est un puissant stimulateur de la cascade inflammatoire. L’expression du gène NLRP3 dans les chondrocytes peut être pertinente pour la douleur / gonflement articulaire dans les FCAS et les MWS et la prolifération osseuse chez NOMID / CINCA. Ce dernier ne semble pas répondre au blocage des récepteurs de l’IL-1. L’expression dans les chondrocytes peut également être impliquée dans le développement de la surdité neurosensorielle chez le MWS et le NOMID/CINCA.

Le mécanisme par lequel le froid déclenche des attaques dans les FCAS reste inconnu.

Une mutation du gène NLRP3 n’a pas été identifiée dans tous les cas de CAPS cliniquement typiques, en particulier sous la forme NOMID/CINCA. Des mutations somatiques, des mutations génétiques survenant au cours du développement fœtal, ont été trouvées pour expliquer un petit nombre de cas apparemment négatifs à la mutation. La mutation NLRP3 n’est alors détectée que dans un pourcentage de cellules du sang périphérique. De tels tests sont difficiles et ne sont actuellement effectués que dans un environnement de recherche.

Quelles sont les caractéristiques cliniques des syndromes périodiques associés à la cryopyrine?

Les caractéristiques cliniques communes à ces trois affections sont des crises intermittentes ou récurrentes comprenant:

• Fièvre
• Éruption cutanée de type urticaire (voir ci-dessous)
• Douleurs articulaires (arthralgie)
• Conjonctivite.

De plus, chaque syndrome a ses propres caractéristiques cliniques distinctives (voir la description d’un syndrome spécifique).

Quelles sont les caractéristiques de l’éruption cutanée?

L’éruption de type urticaire est la même cliniquement et histologiquement dans toutes les formes de syndromes périodiques associés à la cryopyrine. Caractéristique:

• C’est généralement le premier signe du syndrome.
• Il se développe à la naissance ou peu de temps après, ou au début de la petite enfance.
• Il est migrateur – ce qui signifie que les lésions cutanées se déplacent.
• Une apparence maculopapulaire ou urticaire peut survenir.
• Les symptômes ont tendance à être atypiques pour l’urticaire, avec des picotements, des brûlures, de la chaleur et / ou des tiraillements, plutôt que des démangeaisons.
• Les lésions durent moins de 24 heures.
• Ils présentent souvent un schéma diurne, étant pire le soir.
• L’intensité varie d’un patient à l’autre et d’un épisode à l’autre.

Éruption du syndrome périodique associé à la cryopyrine

Comment les syndromes périodiques associés à la cryopyrine sont-ils diagnostiqués?

Le diagnostic d’un syndrome périodique associé à la cryopyrine doit être envisagé chez les patients présentant des épisodes récurrents de fièvre, d’éruption cutanée, de douleurs articulaires et d’inflammation des yeux, sans signe d’infection ou de maladie auto-immune. Bien qu’il s’agisse toutes de conditions autosomiques dominantes, des antécédents familiaux positifs peuvent ne pas toujours être obtenus.

Un retard dans le diagnostic d’un syndrome périodique associé à la cryopyrine est fréquent car toutes les formes sont rares. Les diagnostics initiaux d’infections virales et d’allergies sont généralement pris en compte. Ce retard dans le diagnostic, et donc dans le traitement, peut entraîner des lésions organiques induites par l’interleukine-1 telles que la surdité et l’amylose.

Les réactifs de phase aiguë dans le sang, tels que la vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR), la protéine C-réactive (CRP) et l’amyloïde sérique A (SAA), sont nettement augmentés, même lorsque le patient est bien entre les épisodes. Une anémie de maladie chronique et une augmentation du nombre de globules blancs, en particulier de neutrophiles, peuvent être détectées.

La biopsie cutanée de l’éruption urticaire peut suggérer le diagnostic d’un syndrome périodique associé à la cryopyrine, car elle montre un infiltrat neutrophile périvasculaire et parfois péri-eccrine (autour de la glande sudoripare) du derme réticulaire, sans mastocytes ni vascularite. C’est assez différent de l’urticaire normale (urticaire).

Un test commercial est disponible pour le séquençage de l’exon 3 du gène NLRP3. Cela permettra de détecter la plupart, mais pas toutes les mutations connues associées aux syndromes périodiques associés à la cryopyrine.

Quel est le traitement des syndromes périodiques associés à la cryopyrine?

Les trois syndromes cliniques répondent tous très bien au traitement antagoniste de l’interleukine-1, tels que l’anakinra, le rilonacept et le canakinumab. Les patients All CAPS répondent, à condition qu’une dose suffisante soit administrée.

Anakinra

L’efficacité spectaculaire de l’agent biologique anakinra, un antagoniste des récepteurs de l’IL-1, a été démontrée dans un certain nombre d’essais cliniques de grande envergure impliquant de nombreux patients atteints de syndromes périodiques associés à la cryopyrine. Il est administré par injection sous-cutanée quotidienne et les réactions d’injection locales (démangeaisons, gonflement, rougeur) sont les effets indésirables les plus courants. Anakinra est la norme de soins pour NOMID / CINCA et a été approuvé par la FDA pour cette indication en 2013. La gamme de doses varie: 0,5 à 1,5 mg / kg / j pour les FCAS, jusqu’à 3,5 mg / kg / j pour les MWS et jusqu’à 10 mg / kg / j pour les NOMIDES / CINCA sévères chez les nourrissons.

Remarque : l’anakinra n’est ni enregistrée ni subventionnée en Nouvelle-Zélande (mars 2011). Dans d’autres pays tels que les États-Unis et l’Europe, son indication enregistrée est la polyarthrite rhumatoïde.

Rilonacept

Le Rilonacept a été le premier traitement approuvé par la FDA pour les CAPSULES. Il a été approuvé en 2008 pour les FCAS et les MWS chez les adultes et les enfants à partir de 12 ans. Le rilonacept est une protéine de fusion dimérique qui se lie à la protéine accessoire du récepteur de l’interleukine-1 et au récepteur IL-1 de type 1. Il est administré chaque semaine sous forme d’injection sous-cutanée. Des effets indésirables de gravité légère à modérée ont été rapportés au cours des essais cliniques, notamment des réactions locales au site d’injection, des infections des voies respiratoires supérieures, des céphalées, des douleurs articulaires et des diarrhées. Deux décès ont été rapportés au cours du traitement par le rilonacept pour les CAPS : l’un d’une méningite à pneumocoque et l’autre d’une maladie coronarienne.

Canakinumab

Le Canakinumab a également été approuvé par la FDA (2009) pour les FCAS et les MWS et a été approuvé dès l’âge de 4 ans. En Europe, il a été approuvé pour toutes les formes de BOUCHONS. Le canakinumab est un anticorps monoclonal entièrement humanisé spécifiquement ciblé contre l’IL-1β. Il est administré sous forme d’injection sous-cutanée toutes les 8 semaines. Dans un essai clinique portant sur 35 patients CAPS, les effets indésirables fréquemment rapportés étaient une rhinopharyngite, une rhinite, des nausées, une diarrhée et des vertiges. Aucune réaction locale au site d’injection n’a été rapportée. Deux événements indésirables graves rapportés au cours des essais ont été des vertiges avec glaucome à angle aigu et une infection récurrente des voies urinaires inférieures avec septicémie. Le vertige peut se développer plus fréquemment chez les patients présentant une surdité neurosensorielle associée à certaines formes de BOUCHONS.

Une réponse spectaculaire est observée dans les heures à jours suivant l’injection pour les symptômes quotidiens (fièvres, éruptions cutanées, maux de tête, douleurs articulaires, conjonctivite) et les réactifs de phase aiguë dans le sang. Une amélioration des complications à long terme a également été rapportée chez certains patients présentant une perte auditive, une perte de vision, une amylose (maladie rénale), un retard de croissance, mais pas les anomalies osseuses ou le retard mental existant observés chez les NOMIDES / CINCA sévères. Il existe des preuves suggérant que le début du traitement chez les très jeunes enfants peut prévenir ou minimiser le handicap neurologique à long terme.

Il a été recommandé d’utiliser les anti-IL-1 à action prolongée chez les très jeunes enfants en association avec une prophylaxie antibiotique et une immunisation contre Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae en cas de post-splénectomie.

Les traitements qui bloquent l’effet de l’IL-1beta ont eu un effet dramatique sur la qualité de vie des personnes atteintes de ces syndromes périodiques rares associés à la cryopyrine.