Stress oxydatif (Aperçu)
Les stress cellulaires, y compris le stress oxydatif, l’apoptose et les lipopolysaccharides dérivés de l’intestin (LPS), déclenchent une réponse inflammatoire et des lésions hépatiques progressives (Csak et al., 2011). Il a été rapporté que le stress oxydatif chronique était corrélé à diverses pathologies, telles que les maladies malignes, le diabète sucré, l’athérosclérose et les maladies inflammatoires chroniques, ainsi qu’au vieillissement. En termes de facteurs liés à la progression de la NASH, le stress oxydatif est l’une des réactions de stress cellulaires les plus étudiées. Lorsque l’excès de ROS est produit ou que la capacité antioxydante endogène est diminuée, une oxydation aveugle provoque des effets nocifs entraînant un stress oxydatif (Ohta, 2014). Notamment, les ROS générés lors du métabolisme des acides gras libres dans les microsomes, les peroxysomes et les mitochondries constituent une source établie de stress oxydatif (Pessayre, 2007). Les acides gras libres sont généralement produits par hydrolyse des triglycérides. Les triglycérides sont le principal type de lipides stocké dans le foie des patients atteints de NAFLD. Il a été démontré que les lipides toxiques producteurs de stress oxydatif présents dans la NASH et les lipides non toxiques présents dans la stéatose simple étaient différents (Yamaguchi et al., 2007). La diacylglycérol acyltransférase 2 (DGAT2) catalyse l’étape finale de la biosynthèse des triglycérides des hépatocytes. La stéatose hépatique et les teneurs en triglycérides alimentaires induites dans un modèle de souris obèses avec un foie gras simple sont réduites par les oligonucléotides antisens DGAT2 d’une manière qui ne correspond pas aux changements de poids corporel, d’adiposité ou de sensibilité à l’insuline (Yu et al., 2005). Cependant, il a été démontré qu’un oligonucléotide antisens DGAT2 augmentait les niveaux d’acides gras libres hépatiques, le stress oxydant lipidique, la nécroinflammation lobulaire et la fibrose chez les souris nourries d’un régime déficient en méthionine-choline (MCD), ce qui générait une inflammation et une fibrose avec stéatose hépatique, tandis que la teneur en triglycérides hépatiques diminuait (Yamaguchi et al., 2007). Ces résultats suggèrent que la pathogenèse de la stéatose dans le foie gras simple et dans la NASH est différente. L’analyse de la variabilité génétique humaine de l’intervention sur le mode de vie a montré que le polymorphisme du gène DGAT2 est lié à une diminution de la graisse du foie, tandis que les changements de résistance à l’insuline ne sont pas corrélés (Kantartzis et al., 2009). Étant donné que la NASH liée à la PNPLA-3 n’est pas souvent en corrélation avec la résistance à l’insuline, ils pourraient avoir une corrélation avec le phénotype DGAT2.
Les mitochondries sont la source cellulaire la plus importante de ROS, et le dysfonctionnement mitochondrial pourrait donc jouer un rôle central dans les mécanismes pathologiques de la NASH (Takaki et al., 2014). En effet, des altérations ultrastructurales, une altération de la synthèse de l’ATP et une augmentation de la production de ROS ont été rapportées dans les mitochondries hépatiques de patients atteints de NASH ainsi que dans un modèle de NASH chez un rongeur (Cortez-Pinto et al., 1999; Serviddio et coll., 2008). La fuite d’électrons de la chaîne de transport d’électrons mitochondriale génère des radicaux anion superoxyde, qui constituent la première étape de la génération de ROS. La superoxyde dismutase convertit enzymatiquement les radicaux anion superoxyde en peroxyde d’hydrogène. Dans des conditions physiologiques, ce peroxyde d’hydrogène serait métabolisé en eau; cependant, il peut être métabolisé en radicaux hydrogène hautement toxiques via la réaction de Fenton ou de Weiss en présence de métaux, tels que Fe2 + ou Cu +.
L’accumulation excessive de fer dans le foie est supposée être l’une des causes de l’augmentation du stress oxydatif. Il a été démontré que le fer agit comme un métal induisant un stress oxydatif via la production de radicaux hydrogène. Une surcharge en fer est fréquemment observée dans la NAFLD (Mendler et al., 1999) et un tiers à la moitié des patients atteints de NAFLD présentent une ferritine élevée. Le fer est déposé dans les cellules de Kupffer ainsi que dans les hépatocytes selon un schéma histologiquement différent du dépôt dans les hépatocytes qui est important dans les maladies génétiques du stockage du fer (Turlin et al., 2001; Nelson et coll., 2011). La teneur en fer du foie, cependant, a montré une légère augmentation, tandis que la ferritine a montré une forte augmentation de la NAFLD. Ce dernier résultat est probablement dû au fait que la ferritine pourrait également être augmentée dans la NASH par induction via des réactions inflammatoires hépatiques. L’expression génique liée au métabolisme du fer dans le foie a été rapportée par plusieurs instituts. Les molécules liées à l’absorption du fer, le transporteur de métal divalent 1 (DMT-1) et le récepteur de la transferrine 1, et l’expression de la molécule régulatrice de l’absorption du fer, l’hepcidine, ont été régulées à la hausse dans le foie NAFLD (Barisani et al., 2008). On pense que l’hepcidine est l’un des peptides les plus importants pour la réduction de l’absorption du fer. L’hepcidine se fixe et réduit l’expression de la ferroportine (FPN) qui exporte le fer de la région apicale des cellules épithéliales intestinales, ce qui entraîne une réduction de l’exportation de fer vers le sang. Plusieurs rapports ont confirmé que l’expression de l’ARNm de l’hepcidine ou les taux de peptides sériques étaient augmentés chez les patients atteints de NAFLD, alors que le taux sérique d’hepcidine était également en corrélation avec l’indice de masse corporelle, mais pas avec la présence de NAFLD (Vuppalanchi et al., 2014). Les rôles de ces gènes liés au métabolisme du fer dans la pathogenèse de la NAFLD pourraient être hétérogènes car la NAFLD elle–même est une entité pathologique hétérogène. Il est probable qu’un certain pourcentage de NAFLD chez les patients serait corrélé avec le dépôt de fer et l’expression génique associée, qui pourrait être affectée par un traitement de réduction du fer.
Une augmentation du fer corporel a été rapportée en corrélation avec la résistance à l’insuline et les défauts de sécrétion d’insuline (Pietrangelo, 2004). L’activité des récepteurs de l’insuline a été inhibée par le fer et la chélation du fer a rétabli la signalisation des récepteurs de l’insuline, suggérant que le fer était la cause de la résistance à l’insuline (Dongiovanni et al., 2008). De plus, la surcharge en fer a induit le tissu adipeux viscéral, l’expression du gène antioxydant catalase 1 ou Sod2 et la production hépatique du peptide régulateur du fer hepcidine, qui a induit un suppresseur de la signalisation cytokine-3 et réduit la Lpl (Dongiovanni et al., 2013). Ces résultats indiquent que le fer ou l’hepcidine induite par le fer peuvent induire un stress oxydatif et une résistance à l’insuline sans régime riche en graisses ou en glucose. L’homéostasie du fer occupe une place importante dans la pathogenèse de la NAFLD car elle est impliquée dans la résistance à l’insuline et les maladies liées au stress oxydatif.
Le programme de prolifération et de différenciation mitochondriale peut être altéré dans la NASH. Les diminutions de l’ADN mitochondrial et des polypeptides codés par l’ADN mitochondrial sont des résultats représentatifs de la NASH, alors que la teneur en ADN mitochondrial est augmentée dans le foie gras simple (Chiappini et al., 2006). L’augmentation complémentaire de l’ADN mitochondrial dans le foie gras simple peut aider à protéger le foie contre l’inflammation et la fibrose, tandis que la diminution de l’ADN mitochondrial dans la NASH induit une inflammation progressive et une fibrose avec perturbation de la fonction hépatocytaire normale.
L’un des régulateurs les plus importants de la biogenèse mitochondriale est le coactivateur de transcription PPAR-ɣ-coactivator-1α (PGC-1α) (Scarpulla, 2011) qui coordonne le grand nombre de gènes nécessaires à la biogenèse mitochondriale. L’activité de PGC-1α est altérée dans le foie gras, ce qui entraîne une diminution de la biogenèse mitochondriale (Aharoni-Simon et al., 2011). Dans les modèles de CHC liés à la NASH, la PGC-1α a été régulée à la baisse par rapport aux tissus non tumoraux, ce qui signifie son importance dans le phénotype normal des hépatocytes (Wang et al., 2012).
Bien que l’on ait cru que les ROS étaient toxiques comme décrit ci-dessus, il a récemment été constaté que les ROS tels que le peroxyde d’hydrogène jouent un rôle physiologique important pour maintenir une condition saine. Il a été démontré que le peroxyde d’hydrogène est nécessaire à l’activation de la voie liée à la cytokine, à l’insuline, au facteur de croissance, au facteur nucléaire kappa B (NF-kB) et à la kinase 1 C-JUN-N-terminale (JNK1). De plus, le peroxyde d’hydrogène peut induire des enzymes impliquées dans les systèmes antioxydants ou induire le système immunitaire inné contre les bactéries intracellulaires (West et al., 2011). Le peroxyde d’hydrogène est également nécessaire à la maturation des autophagosomes intacts et à l’autophagie intacte, qui sont nécessaires au processus de dégradation des organites cellulaires âgés et défectueux (Qiao et al., 2015). Ces résultats suggèrent que bien que la NASH puisse être traitée avec des antioxydants, ce traitement devrait maintenir les ROS physiologiques. Bien que l’administration d’un antioxydant simple tel que la vitamine E se soit avérée efficace contre la NASH dans une étude prospective de durée relativement courte, l’évaluation à long terme de ce traitement est toujours en cours. En outre, il existe déjà un avertissement selon lequel le traitement antioxydant a un impact négatif sur les maladies cérébrovasculaires et la prévention du cancer. Une méta-analyse des effets de la vitamine E sur l’AVC a montré une réduction de 10% de l’AVC ischémique accompagnée d’une augmentation de 22% de l’AVC hémorragique. De plus, les antioxydants standard sont susceptibles de contribuer à la progression du cancer (Watson, 2013). Comme la NAFLD est également souvent impliquée dans le syndrome métabolique, une évaluation du risque de maladie cérébrovasculaire est nécessaire avant l’administration de vitamine E. Le stress oxydatif est un événement nocif pour le développement du cancer et joue en outre un rôle important dans la prévention du cancer. Les cellules cancéreuses semblables à des cellules souches ont de puissantes propriétés antioxydantes qui les protègent du stress oxydatif et préviennent ainsi leur apoptose (Yae et al., 2012). Le stress oxydatif des cellules normales peut induire une transition vers un phénotype de cellules cancéreuses très résistant à un stress oxydatif supplémentaire. L’induction du stress oxydatif est une approche qui est étudiée comme traitement du cancer dans plusieurs essais cliniques (Trachootham et al., 2009). Cependant, cette approche est susceptible d’être toxique pour les cellules normales et peut conduire à l’induction d’une nouvelle cancérogenèse. Ainsi, le stress oxydatif doit être contrôlé en fonction des circonstances cliniques.
Les connaissances récentes concernant l’importance des rôles physiologiques liés aux ROS encouragent les approches thérapeutiques visant à contrôler l’équilibre du stress oxydatif à antioxydant, plutôt que de simplement effacer les ROS.
