1Introduction de CD98
CD98 est une protéine glycoprotéique multifonctionnelle constituée d’une chaîne lourde et de plusieurs chaînes légères. CD98 a été impliqué dans une variété de fonctions biologiques telles que la fusion cellulaire, la différenciation, la prolifération, l’adhésion et la migration. Cette grande distribution de la fonction est due à la capacité de la fonction de la chaîne légère CD98 pour le transport des acides aminés et de la chaîne lourde à agir comme un « facilitateur moléculaire » pour activer la signalisation de l’intégrine β1 et β3, la suppression de CD98 entraînant une altération de la signalisation de l’intégrine β1 et β3. Le domaine cytoplasmique et les domaines transmembranaires de CD98hc sont nécessaires à l’interaction de l’intégrine tandis que l’ectodomaine est nécessaire au transport des acides aminés avec la chaîne légère. La surexpression de CD98 modifie la distribution superficielle de l’intégrine β1 et démontre une augmentation de l’activité FAK et PI3K. Fait intéressant, l’élimination de CD98 a démontré que CD98 n’était pas nécessaire pour l’expression, l’affinité et l’adhésion de l’intégrine; cependant, la perturbation a causé des défauts d’étalement et de migration cellulaires démontrant que CD98 est nécessaire pour une signalisation efficace de l’intégrine β1. CD98 interagit avec CD147 pour induire la fonction de l’intégrine β1 afin de favoriser l’adhésion cellulaire induite par la cyclosporine B et l’activation de MAPK p44/p42 après l’activation de PI3K. Bien que CD98 ait été étudié dans divers processus biologiques, le rôle de CD98 dans les maladies du foie n’a pas été largement étudié. Ici, nous discuterons de la littérature associée à l’implication et à l’implication potentielle de CD98 dans la maladie du foie.
2CD98
Une matrice de tissus hépatiques (LV1201) a été achetée et le service de coloration IHC a été demandé à US Biomax inc (Rockville, MD, USA). La coloration IHC a été réalisée avec un stainer IHC automatique (Ventana) utilisant CD98ab (Santa Cruz, Ref #sc-9160). Des échantillons de tissus ont été obtenus conformément à la déclaration de prélèvement des échantillons de la société.
3CD98 rôle dans la maladie du foie non alcoolique
La stéatose hépatique peut être classée en deux groupes: Stéatose hépatique alcoolique (AFLD) et NAFLD qui sont définies par une stéatose résultant d’une surconsommation d’alcool et d’aliments gras. La NAFLD est généralement une maladie asymptomatique et est souvent réversible par des changements de mode de vie. La NALFD a attiré l’attention en raison des effets de la pathogenèse à long terme de la maladie dans laquelle une inflammation non contrôlée et des dommages oxydatifs peuvent conduire à la progression vers des maladies hépatiques plus graves telles que la fibrose, la cirrhose et le CHC.
Dans toutes les figures présentées dans cette revue, des échantillons de foie ont été colorés par immunohistochimie et CD98 apparaît brun sur les images. Les échantillons ont ensuite été contre-colorés à l’hématoxyline. Patients avec des foies sains (Fig. 1) présentent des niveaux basaux d’expression de CD98 par rapport aux patients atteints de dégénérescence graisseuse qui présentent une régulation à la hausse de CD98 (Fig. 2). Une méthode d’atteinte du CD98 peut provenir de la galectine-3. Il a été démontré que la galectine-3 reconnaît les récepteurs de glycoprotéines de surface tels que CD98 pour induire l’activation de CD98. Des expériences de Knockout de la galectine-3 ont proposé 3 mécanismes en conséquence du développement de la NAFLD: augmentation du récepteur pour les produits finaux de glycation avancés (RAGE) qui favorisent les voies inflammatoires, accumulation de produits finaux de glycation avancés (AGE) et augmentation de l’expression du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes γ (PPAR γ)
Niveau d’expression basale de CD98 dans le tissu hépatique normal. Expression de CD98 évaluée par coloration immunohistochimique à partir d’échantillons de tissus (brun). A) 18 ans pour les femmes, B) 40 ans pour les hommes, C) 47 ans pour les hommes.
Régulation à la hausse du CD98 dans le tissu hépatique avec dégénérescence graisseuse (stéatose). Expression de CD98 évaluée par coloration immunohistochimique à partir d’échantillons de tissus (brun). A) 56 ans pour les hommes, B) 55 ans pour les hommes, C) 69 ans pour les femmes.
Récemment, notre laboratoire a publié un article démontrant que CD98 peut fonctionner comme un acteur / inducteur clé dans la NAFLD. Notre étude a montré que la régulation négative de l’expression de CD98 via des nanoparticules chargées d’ARNsi CD98 réduisait l’inflammation et la stéatose dans le foie. De plus, les marqueurs fibrotiques étaient apparemment atténués. Pris ensemble, le CD98 pourrait représenter une cible thérapeutique clé pour prévenir la transition de la NAFLD vers les maladies hépatiques graves. Notre étude a été la première documentée à montrer que CD98 est impliqué dans la NAFLD.
4CD98 rôle dans la stéatohépatite non alcoolique
La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est caractérisée comme une affection dans laquelle le foie présente une inflammation lobulaire en plus de la stéatose et est regroupée avec une hépatite active chronique. La NASH est généralement asymptomatique et est fréquemment diagnostiquée chez les patients atteints de syndrome métabolique. CD98 s’est avéré être surexprimé dans le tissu hépatique de patients souffrant d’hépatite active chronique (Fig. 3). Cependant, aucune implication directe du CD98 n’a été signalée. Un lien possible entre CD98 et la progression de la NAFLD en NASH pourrait être lié à son rôle dans l’activation des lymphocytes T. Le modèle actuel de 2 coups pour la pathogenèse de la NAFLD lie la stéatose comme le coup initial, puis l’inflammation et les dommages d’oxydation ultérieurs pour le deuxième coup où les lymphocytes T jouent un rôle. L’activation des cellules T pendant l’obésité semble jouer un rôle essentiel dans la régulation à la hausse des cytokines inflammatoires, de l’adiponectine et des taux d’ARNm enzymatiques lipogéniques dans la rate et le foie. Dans cette étude, l’élimination et la régulation négative du CD28 ont apparemment amélioré la stéatose hépatique et diminué les taux d’ARNm du CD98. Il a été rapporté que l’interféron γ (Inf-γ) est régulé à la hausse dans la NASH. Il a été démontré que l’Inf-γ induit l’expression de CD98 épithélial, ce qui pourrait éventuellement expliquer les niveaux d’expression observés. Ainsi, la régulation à la hausse du CD98 dans la NAFLD pourrait favoriser la progression vers la NASH via un mécanisme similaire.
Régulation à la hausse du CD98 dans le tissu hépatique avec hépatite active chronique. Expression de CD98 évaluée par coloration immunohistochimique à partir d’échantillons de tissus (brun). A) 58 ans pour les femmes, B) 49 ans pour les hommes, C) 36 ans pour les hommes.
Des souris knockout à la galectine-3 ont empêché le développement de la NASH par une régulation vers le bas du CD36 impliqué dans la translocation des acides gras et l’élimination de l’accumulation d’ALE / AGE (produit final de lipoxydation avancé / produit final de glycation avancé) par le foie impliqué dans l’inflammation. De même, il a été montré que l’utilisation d’un inhibiteur de la galectine-3, GR-MD-02, empêchait l’accumulation de graisse, l’inflammation et la fibrose chez les modèles murins de NASH en raison d’une diminution de l’expression CD36 et ALE / ÂGE. L’activation de CD98 par la galectine-3 peut créer une boucle de rétroaction pour l’activation de PI3K qui à son tour produit de l’IL4 qui stimule la galectine-3 qui donnera lieu à une activation des macrophages impliqués dans la pathologie de la maladie. Il est possible que les niveaux d’expression accrus de CD98 stimulent la galectine-3 pour la progression de la NASH.
5CD98 rôle dans la fibrose hépatique et la cirrhose
La fibrose hépatique est une affection caractérisée par une accumulation excessive des protéines de la matrice extracellulaire pouvant entraîner le développement de tissu cicatriciel fibreux. La fibrose hépatique peut progresser chez les patients atteints de NAFLD ou de NASH, mais à un degré différent. Les niveaux d’expression de CD98 pourraient servir de médiateur pro-inflammatoire pour les dommages persistants. Il a été rapporté que l’intégrine avß1 se liait au TGFß pour l’activation latente du TGFß dans la fibrose tissulaire. La progression fibrotique dans le foie pourrait être liée à l’activation de l’intégrine avß1 via CD98. Le rôle de CD98 dans l’activation des lymphocytes T dans lequel l’activation du TGFß pourrait également jouer un rôle profibrotique. La prolifération excessive des cellules étoilées hépatiques a été liée à la fibrogenèse. Il est possible que les taux de CD98 jouent un rôle dans l’augmentation de la prolifération des cellules étoilées hépatiques via l’activation de l’intégrine. Le seul lien direct est notre rapport qui a montré que les marqueurs fibrotiques sur le foie étaient apparemment atténués par la régulation négative du CD98.
La cirrhose du foie est une affection caractérisée par un dysfonctionnement hépatique dû à l’accumulation de lésions hépatiques souvent mesurées par un excès de cicatrices. De même, une régulation à la hausse du CD98 a été observée dans les tissus hépatiques de patients atteints de cirrhose (Fig. 4). Comme la NASH et la fibrose hépatique, on sait peu de choses sur l’implication directe du CD98 dans la cirrhose. La galectine-3 peut être détectée chez les patients atteints de cirrhose soutenant que la galectine-3 pourrait jouer un rôle dans la pathogenèse de la NAFLD à des maladies hépatiques plus extrêmes. L’activation de CD98 par la galectine-3 peut être un lien possible.
Régulation à la hausse du CD98 dans le tissu hépatique avec cirrhose. Expression de CD98 évaluée par coloration immunohistochimique à partir d’échantillons de tissus (brun). A) 60 ans pour les femmes, B) 26 ans pour les femmes, C) 57 ans pour les hommes.
6CD98 rôle dans le carcinome hépatocellulaire
La chaîne lourde CD98 a été étudiée pour être un acteur clé de la tumorigénèse en raison de son rôle dans l’activation de la signalisation des intégrines pour favoriser la progression tumorale via l’angiogenèse, l’invasivité et la prolifération en plus de favoriser la transformation maligne des cellules. Dans les cellules endothéliales prolifiques, CD98 s’est avéré être surexprimé et le ciblage de CD98hc a entraîné une diminution de la croissance tumorale assistée par EC et de l’angiogenèse. Le silence du CD98hc a également diminué le comportement malin et la croissance tumorale dans les cancers des cellules rénales par perte de signalisation en aval due à la perte de phosphorylation de la FAK. Il a été rapporté que la réticulation de CD98 augmentait l’expression de surface et le regroupement de l’intégrine β1 ainsi que la signalisation de type intégrine. CD98 a également été impliqué dans la tumorigenèse par l’augmentation de l’activité PI3K de la phosphorylation FAK en aval de la signalisation de l’intégrine CD98. Les complexes CD98hc-CD147 présentent une faible capacité de survie globale chez les patients atteints de cancer du poumon non de petite taille et la destruction des cellules entraîne une diminution de l’activité de l’Akt. CD98hc silencing altered tumorigenicity of HeLa cells via des défauts de signalisation de la galectine-3, de la β-caténine et de l’intégrine.
Les chaînes légères CD98 ont également été impliquées dans la croissance tumorale via l’activation de mTOR et la fourniture d’acides aminés essentiels à la tumeur. L’expression active de LAT1 a été associée à la progression du carcinome à cellules transitoires dans les voies urinaires supérieures et au mésothéliome pleural malin. Une surexpression de LAT1 a également été observée dans les sites primaires et métastatiques des néoplasmes humains, corrélés à la prolifération et à l’angiogenèse. La régulation négative LAT1 dans les cellules tumorales a montré une inhibition significative de la croissance. Compte tenu des mécanismes de la chaîne lourde et de la chaîne légère, CD98 joue de nombreux rôles dans le comportement et le développement des tumeurs.
Une surexpression de CD98 peut être observée chez les patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire de stade I, II, III (Fig. 5). L’expression de CD98 augmente de manière significative avec la gravité du CHC. CD147 peut redistribuer CD98 pour activer la signalisation de l’intégrine et par la régulation à la hausse de MMP2 / 9 pour l’activation de la galectine-3 de CD98 dans HCC. Le domaine intracellulaire des tronçons CD98 de CD98 a montré un effet inhibiteur sur l’activation de l’intégrine pour prévenir le développement malin dans le CHC. Un autre rapport a lié le Lat1 à l’aide du gène 1 associé à la tumeur à la progression tumorale dans les cellules tumorales du foie de rat. Il a été démontré que LAT1 favorise la croissance tumorale avec CD98hc dans les tumeurs du foie de rat. LAT1 a également été signalé comme un marqueur pronostique pour les patients atteints de CHC et son expression est corrélée à la taille et au stade de la tumeur. En termes de métastases, l’expression de CD98 et de LAT1 s’est avérée être régulée à la hausse dans les sites métastatiques du foie dans lesquels l’expression de LAT1 était corrélée à la prolifération et à l’angiogenèse. La métastase du foie par cancer colorectal favorise l’expression de CD98, d’intégrine β1 / β3 et de Fak. Ainsi, CD98 joue un rôle dans la tumorigenèse du CHC et des métastases hépatiques.
Régulation à la hausse du CD98 dans le tissu hépatique avec carcinome hépatocellulaire. Expression de CD98 évaluée par coloration immunohistochimique à partir d’échantillons de tissus (brun). A) 65 ans pour les hommes, B) 35 ans pour les femmes (en haut), 55 ans pour les femmes (en bas), C) 58 ans pour les hommes (en haut), 41 ans pour les hommes (en bas).
7Conclusion
D’après ce qui a été rapporté, il existe une lacune claire dans les études concernant l’implication du CD98 dans les maladies du foie dans la NAFLD, la NASH, la fibrose et la cirrhose. Nos données ont montré que la régulation à la hausse du CD98 s’est produite tout au long de la pathogenèse de la NAFLD. Notre rapport a été le premier à relier directement le CD98 à la NAFLD. De plus, il a été rapporté que CD98 joue un rôle dans le CHC via la signalisation de l’intégrine. Dans notre revue, nous avons identifié des domaines potentiels pour lesquels le CD98 pourrait être impliqué dans la NASH, la fibrose et la cirrhose, qui sont résumés à la Fig. 6. Une étude plus approfondie sera nécessaire pour comprendre le mécanisme sous-jacent pour expliquer le rôle du CD98 dans la pathogenèse de la NAFLD.
Résumé des zones d’implication du CD98 dans les maladies du foie. L’expression de CD98 évaluée par coloration immunohistochimique à partir d’échantillons de tissus (à partir des figures précédentes) et la régulation à la hausse est indiquée par.
Contributions de l’auteur
Brandon S.B. Canup.; préparation du projet, Heliang Song; épreuvage et édition, Hamed Laroui; supervision et acquisition de financement.
Considérations éthiques et protocoles utilisés dans la collecte de tissus
Le réseau tissulaire (échantillons humains de foie) a été acheté auprès des États-Unis Biomax, Inc. (Rockville, Maryland). Tous les tissus sont collectés selon les normes éthiques les plus élevées, le donneur étant informé complètement et avec son consentement. Biomax Inc. suit les soins médicaux standard et la protection de la vie privée des donneurs. Tous les tissus humains ont été collectés selon les protocoles approuvés par HIPPA. Tous les échantillons ont été testés négatifs pour le VIH et l’hépatite B et approuvés pour le développement de produits commerciaux.
Financement
Ce travail a été soutenu par le Département de Chimie et le Center for Diagnostics and Therapeutics de l’Université d’État de Géorgie ainsi que par les Instituts Nationaux de la Santé du Diabète et des Maladies Digestives et Rénales à travers la subvention K01-DK-097192 (à H.L.).
Conflits d’intérêts
Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.
