Résumé

Contexte: Kinase 7 dépendante de la cycline (CDK7) a été reconnu comme l’une des cibles thérapeutiques potentielles dans les cancers Mic. Auparavant, nous avons synthétisé un inhibiteur sélectif irréversible du CDK7 et nous avons démontré une inhibition significative de la prolifération des cellules TNBC et HCC par régulation descendante du c-Myc et du MCL-1. Nous rapportons également YPN-005 des données précliniques avec caractérisation biologique.

Méthodes: L’activité antiproliférative de YPN-005 a été mesurée dans des lignées de cellules tumorales solides avec amplification Myc et dans des cellules cancéreuses hématologiques avec surexpression MCL-1. Pour étudier le mécanisme d’action de YPN-005, les niveaux d’expression de la phospho-ARN polymérase II, de la phospho-CDK2 et de la -CDK4, de la BClXL, de la PARP clivée, de la c-Myc et de la MCL-1 ont été analysés par Western Blot. L’occupation de CDK7 a été déterminée à l’aide d’une sonde à petites molécules biotinylées après incubation de cellules TNBC, HCC, AML et hPBMC avec YPN-005. L’efficacité thérapeutique de YPN005 a été évaluée dans le modèle de souris xénogreffe TNBC et HCC.

Résultats: apoptose induite par le traitement YPN-005 et arrêt du cycle cellulaire. La sélectivité de YPN-005 sur CDK7 a été confirmée dans le test de panel de 468 kinases. YPN-005 a inhibé de manière significative la prolifération du TNBC, du cancer du sein ER +, du CHC, du cancer de l’ovaire, du cancer du poumon à petites cellules (SCLC), du pancréas, de la prostate et de divers types de cellules cancéreuses du sang et des IC50 ont été déterminées dans une plage de 1 à 20 nM. L’inhibition de la prolifération cellulaire s’est accompagnée d’une régulation à la baisse de la phosphorylation de l’ARN PolII, de l’expression de c-Myc et de MCL-1. Le test de délavage par Western Blot a démontré que YPN-005 bloquait irréversiblement la phosphorylation de l’ARN PolII. De plus, YPN-005 a régulé à la baisse le point de contrôle immunitaire adaptatif PD-L1 par l’épuisement du c-Myc dans les TNBCS. Une occupation de CDK7 supérieure à 90% a été observée dans les cellules TNBC, HCC et AML avec 100 nm de YPN-005. Des modèles de xénogreffe in vivo de TNBC et de HCC ont montré que l’administration orale quotidienne d’YPN-005 pendant 21 jours (une fois et 10 ~ 20 mg / kg) inhibait efficacement la croissance de la tumeur. Toutes les souris ont survécu et il n’y a pas eu de changements significatifs dans leurs profils hématologiques.

Conclusion: Nos résultats suggèrent que YPN-005 est un inhibiteur CDK7 sélectif, puissant et disponible par voie orale qui peut être utilisé pour le traitement des patients cancéreux surexpresseurs Myc et MCL-1. Ces données appuient la justification de l’avancement du YPN-005 vers des études habilitantes à l’IND.

Format de citation: Jakyung Yoo, Jun Hee Lee, Mi Jung Lee, Kang Woo Lee, Ji Eun Min, Jinhwan Kim, Ki-Nam Min, Da-Hye Jeon, Dae Seong Lim, Kwang-Ok Lee. YPN-005, un inhibiteur oral de CDK7, montre une activité antitumorale significative dans les tumeurs solides amplifiées par Myc et le cancer du sang surexprimé par MCL-1. Dans: Actes de la Réunion annuelle de l’Association Américaine de recherche sur le cancer 2020; 27-28 avril 2020 et 22-24 juin. Philadelphie (PA): AACR; Cancer Res 2020; 80 (16 Suppl): Résumé nr 4849.