Résumé
Les cathepsines à la cystéine sont un groupe d’enzymes normalement présentes dans les endolysosomes où elles sont principalement impliquées dans le renouvellement des protéines intracellulaires, mais jouent également un rôle critique dans le traitement et la présentation de l’antigène médié par le CMH II. Cependant, dans un certain nombre de pathologies, on a constaté que les cathepsines à cystéine étaient fortement régulées à la hausse et sécrétées dans le milieu extracellulaire, où elles dégradaient un certain nombre de protéines extracellulaires. Un rôle majeur dans la modulation des activités de la cathepsine joue les glycosaminoglycanes, qui ont été trouvés non seulement pour faciliter leur activation autocatalytique y compris à pH neutre, mais aussi pour moduler de manière critique leurs activités comme dans le cas de l’activité collagénolytique de la cathepsine K. L’interaction entre les cathepsines et les glycosaminoglycanes sera discutée plus en détail.
1. Introduction
Les cathepsines à cystéine sont des membres de la famille des cystéines peptidases de type papaïne. Malgré le fait que les onze cathepsines de cystéine trouvées chez l’homme ne représentent qu’une petite fraction du répertoire protéolytique humain, ces enzymes ont attiré beaucoup d’attention pour leurs rôles divers dans les processus physiologiques et pathologiques allant du renouvellement non spécifique des protéines dans la voie endolysosomale à des fonctions hautement spécialisées dans l’homéostasie tissulaire. Un certain nombre d’excellentes critiques ont été publiées récemment, résumant les caractéristiques structurelles et fonctionnelles des cathepsines à cystéine dans la santé et la maladie.
Toutes les cathepsines partagent le même échafaudage structurel, également appelé pli de type papaïne. La structure se compose de deux sous-domaines qui ont été appelés domaines L et R en référence à leur position lorsque la molécule est représentée dans l’orientation standard (Figure 1). La fente du site actif se trouve au sommet de la molécule entre les domaines L et R et contient la dyade catalytique conservée Cys-His (marquée par des sphères jaunes et bleues sur la figure 1, resp.). En général, les peptidases de type papaïne peuvent agir comme endo ou exopeptidases. Dans une endopeptidase typique, le déterminant principal de la spécificité est le site S2 et des sites bien déterminés sur l’enzyme interagissent avec les résidus P3 à P2′ du substrat. Cinq des onze membres humains de la famille (cathepsines F, K, L, S et V) sont exclusivement des endopeptidases, la cathepsine B est également une peptidyl dipeptidase, la cathepsine X est une carboxypeptidase, la cathepsine H est une aminopeptidase et la cathepsine C est une dipeptidyl peptidase. L’activité protéolytique des deux membres restants, les cathepsines O et W, reste à déterminer. La plupart des cathépsines à cystéine sont exprimées de manière ubiquitaire dans le corps humain, tandis que certaines (cathépsines K, S, V et W) sont exprimées dans des schémas plus restreints. La cathepsine K est abondamment exprimée dans les ostéoclastes et les fibroblastes synoviaux, mais se trouve également dans d’autres cellules des lignées hématopoïétique, épithéliale et fibroblastique. Les niveaux d’expression les plus élevés de la cathepsine S se trouvent dans les cellules présentatrices d’antigènes, la cathepsine V est exprimée principalement dans le thymus et le testicule, et l’expression de la cathepsine W est limitée aux lymphocytes CD8+ et aux cellules tueuses naturelles.
2. Régulation de l’activité de la cystéine Cathepsine
L’activation du zymogène est l’un des principaux moyens de régulation de l’activité de la cathepsine. Toutes les cathepsines sont notamment synthétisées sous forme de zymogènes inactifs et activées dans le milieu acide des vésicules endolysosomales. Le mécanisme moléculaire de leur activation a longtemps été déroutant. Les informations critiques proviennent de la combinaison d’études structurelles des procathépsines B, K et L, qui ont montré que le propeptide traverse le site actif des cathépsines dans la direction opposée du substrat, excluant ainsi le clivage du propeptide dans la molécule sans mouvements structurels énormes et énergétiquement défavorables du propeptide, éliminant ainsi le mécanisme unimoléculaire initialement suggéré, et des études cinétiques détaillées, qui ont clairement démontré que l’activation de la cathepsine B est un processus bimoléculaire. Le modèle actuel, qui est principalement basé sur les études sur la cathepsine B, suggère que le propeptide dans le zymogène de la cathepsine bascule entre deux conformations, les soi-disant « fermées » et « ouvertes. »Dans la conformation « fermée », favorisée à un pH neutre à légèrement acide, le propeptide bloque le site actif et empêche l’hydrolyse du substrat, tandis que, dans la forme « ouverte », favorisée à un pH acide inférieur à pH 5,0, le propeptide est éliminé de la fente latérale active, ce qui entraîne une faible activité catalytique du zymogène. Cette activité est suffisante pour activer une autre cathepsine zymogène en une ou plusieurs étapes, amorçant ainsi la réaction en chaîne, où une telle cathepsine B mature entièrement active traite la majorité des molécules de zymogène.
Les autres principaux régulateurs des cathepsines à cystéine sont des inhibiteurs macromoléculaires qui se lient au site actif et empêchent ainsi l’association de la peptidase avec son substrat. Ils appartiennent à plusieurs familles distinctes dont les cystatines, les thyropines et les serpines qui peuvent, en plus des protéases à sérine, inhiber également plusieurs cathepsines.
3. Les glycosaminoglycanes en tant que régulateurs majeurs de l’activité de la Cystéine Cathepsine
Les glycosaminoglycanes (GAGs) sont des hétéropolysaccharides composés d’unités disaccharidiques répétitives avec une charge négative élevée. Ceci est le résultat de la présence de multiples groupes carboxyle et de substitutions de sulfate. La plupart des GAGs sont sulfatés, y compris les sulfates de chondroïtine (CS), le sulfate de kératane (KS), le sulfate de dermatane (DS), le sulfate d’héparane (HS) et l’héparine, tandis que l’hyaluronane (HA) est le seul GAG non sulfaté. Ces dernières années, les GAGS ont émergé en tant que régulateurs importants des cathepsines à cystéine avec des effets divers sur leurs cibles. Traditionnellement, les cathepsines à cystéine étaient considérées comme des protéases lysosomales et, comme d’autres enzymes lysosomales, on savait qu’elles étaient inhibées par des GAGs intralysosomaux dans le lysosome au repos. Aujourd’hui, cependant, les cathepsines à cystéine sont établies comme des acteurs majeurs de la protéolyse extracellulaire. Leur action dans l’environnement extracellulaire riche en glycosaminoglycanes a soulevé des questions sur l’interaction entre les cathepsines à cystéine et les GAGs en dehors du lysosome. Les deux groupes de cathepsines endogènes à la cystéine humaine les plus fréquemment associés à la protéolyse extracellulaire sont les protéases de type cathepsine L (cathepsines K, L, S et V chez l’homme) et la cathepsine B. Les données accumulées au cours des deux dernières décennies montrent que l’interaction entre ces peptidases et ces GAGs va dans les deux sens; les cathepsines à cystéine sont capables de cliver les protéines de base des protéoglycanes et de libérer ainsi les GAGs de leur support, tandis que les GAGs affectent à leur tour l’activité et la stabilité des cathepsines à cystéine dans l’espace extracellulaire.
La régulation des cystéine peptidases de type papaïne par les GAGs a été décrite pour la première fois pour la cathepsine L. Dans ces premiers travaux, il a été constaté que les GAGs et diverses surfaces chargées négativement accélèrent considérablement l’activation de la cathepsine L zymogène dans la forme mature, y compris à un pH proche du neutre, comme on le trouve également dans le milieu extracellulaire dans diverses conditions de maladie. Ceci a été confirmé pour plusieurs autres cathepsines, les plus importantes étant les cathepsines B et S, et même pour A T. homologue du parasite congolense congopain, suggérant que les GAGs et autres surfaces chargées négativement peuvent jouer un rôle majeur dans l’activation de la cathepsine extracellulaire dans la maladie. Cependant, des résultats récents avec la cathepsine S à forte concentration de GAG suggèrent que cette enzyme peut se comporter quelque peu différemment dans de telles conditions avec la chondroïtine-4-sulfate (C4S), même en présentant un effet de décélération. Néanmoins, la facilitation de l’activation autocatalytique des cathepsines par le sulfate de dextrane polysaccharidique chargé négativement est également devenue une méthode de routine dans la préparation des cathepsines recombinantes.
La majorité des informations sur le mécanisme moléculaire de l’activation de la cathepsine assistée par GAG proviennent d’une étude de Caglič et al. en utilisant la cathepsine B humaine comme modèle. Comme indiqué, les gags semblent contribuer au traitement de deux manières. Premièrement, lors de la liaison, ils semblent convertir le zymogène de la cathepsine en un meilleur substrat. Deuxièmement, la liaison des GAGs favorise apparemment la conformation ouverte du zymogène, favorisant ainsi l’activation non seulement à un pH acide, mais également à des valeurs de pH plus proches du neutre. Cela semble être le cas pour la plupart des GAGs et ne dépend pas de manière critique de la densité de charge des GAGs, car HA a également pu accélérer l’activation, bien que dans une moindre mesure, ce qui est inhabituel pour une interaction protéine-GAG. De plus, déjà un tétrasaccharide était suffisant pour une accélération importante de l’autoactivation de la cathepsine B, qui est sensiblement plus petite que celle trouvée pour un certain nombre d’autres réactions médiées par le GAG. L’interaction est médiée par des interactions ioniques; cependant, il ne semble pas y avoir de surface de liaison GAG conservée sur les zymogènes car des résidus complètement indépendants dans les procathépsines L et B, qui étaient en grande partie situés sur les prodomains, ont été trouvés pour régir l’interaction.
L’autre rôle important des GAGs dans la régulation de l’activité de la cathepsine est venu des études sur la papaïne, le représentant archétypal de la famille. Ce mode de régulation a rapidement reçu plus d’attention avec la découverte que le sulfate de chondroïtine provenant du cartilage augmentait de manière importante l’activité collagénolytique de la cathepsine K. Cette peptidase particulière avait été découverte quelques années auparavant comme la seule protéase responsable de la dégradation du collagène dans le remodelage osseux et immédiatement reconnue comme un candidat médicament potentiel pour le traitement des maladies métaboliques des os, telles que l’ostéoporose. L’interaction de la cathepsine K avec le sulfate de chondroïtine et d’autres glycosaminoglycanes a ensuite été examinée en détail du point de vue structurel et fonctionnel et les glycosaminoglycanes ont été reconnus comme les premiers régulateurs allostériques connus d’une cystéine cathepsine peptidase, comme décrit en détail dans les sections suivantes. En parallèle, des interactions fonctionnellement pertinentes avec les glycosaminoglycanes ont également été documentées pour d’autres membres de la famille de la cystéine cathepsine. Pris ensemble, les glycosaminoglycanes affectent à la fois l’activité et la stabilité des cathepsines à cystéine. Les profils cinétiques sont généralement compatibles avec des mécanismes hyperboliques, indiquant des interactions avec des enzymes en dehors du site actif, éventuellement via des mécanismes allostériques. L’effet stabilisant est important en particulier en raison de l’instabilité relative des cathepsines à cystéine à pH neutre que l’on trouve dans la matrice extracellulaire.
4. Régulation de l’activité et de la stabilité de la cathepsine K
De toutes les peptidases de type papaïne, la cathepsine K a été établie comme la cathepsine la plus étroitement liée aux glycosaminoglycanes. Il a été initialement identifié comme une protéase exprimée principalement dans les ostéoclastes et son activité altérée a entraîné de graves troubles osseux. La cathepsine K est une collagénase ayant une activité unique parmi les peptidases de mammifères, qui est spécifiquement modulée par les glycosaminoglycanes via des mécanismes allostériques. En raison de son rôle central dans le renouvellement osseux, la cathepsine K est actuellement considérée comme l’une des cibles les plus prometteuses pour le traitement de l’ostéoporose. Outre le remodelage osseux, la cathepsine K est impliquée dans divers processus physiologiques et pathologiques (pour une revue récente, voir). Il peut cliver un certain nombre de substrats extracellulaires, y compris les protéoglycanes, pour libérer des glycosaminoglycanes actifs, qui à leur tour modulent son activité. Dans le cartilage, la cathepsine K dégrade les collagènes de type I et de type II et contribue ainsi au développement de diverses maladies articulaires inflammatoires. De plus, la cathepsine K a été associée à des maladies cardiovasculaires, à l’obésité, à la schizophrénie et au cancer.
L’interaction de la cathepsine K avec différents glycosaminoglycanes a fait l’objet d’une étude approfondie. Bien que plusieurs aspects de ces interactions restent insaisissables, les données accumulées suggèrent que les interactions sont hétérogènes et diverses et impliquent probablement de multiples sites de liaison sur l’enzyme. La chondroïtine-4-sulfate (C4S) a été initialement identifiée comme le BÂILLON ayant l’effet le plus spectaculaire sur la cathepsine K, tandis que les effets de la chondroïtine-6-sulfate (C6S), du sulfate de dermatane (DS) et de l’hyaluronane (HA) étaient plus faibles. Tous les GAGs testés ont augmenté la stabilité de la cathepsine K sur une large plage de pH. Le C4S a eu l’effet le plus important sur la dégradation des collagènes de types I et II par la cathepsine K, alors que son effet sur l’hydrolyse d’un substrat synthétique était pratiquement identique à celui du C6S et du DS et a entraîné une double augmentation des valeurs de la constante de spécificité. Dans une étude ultérieure, le sulfate de kératane (KS) et le C6S ont un effet stimulant sur la cathepsine K similaire à celui du C4S, tandis que l’héparine et le HS ont un effet limité sur l’activité collagénolytique de la cathepsine K. Les premières expériences ont également suggéré que la formation de complexes avec CS est nécessaire à l’activité collagénolytique de la cathepsine K; cependant, des résultats récents ont montré que le collagène de type I peut également être dégradé efficacement en l’absence de glycosaminoglycanes. Néanmoins, il a été démontré que les GAGS résidents dans les os potentialisent l’activité collagénolytique de la cathepsine K et que les concentrations endogènes de GAG dans les os étaient suffisantes pour un effet maximal sur l’activité de la cathepsine K.
Le mécanisme cinétique de l’effet de la CS, de la DS et de l’héparine (HP) sur la cathepsine K a également été étudié en détail à un pH plasmatique physiologique de 7,4. Dans ces conditions, CS et DS ont été caractérisés comme des activateurs non essentiels avec un effet prédominant sur l’affinité pour le substrat. DS était plus efficace que CS, ce qui était attribué à sa plus grande flexibilité due à moins de liaisons hydrogène intramoléculaires. La fluorescence intrinsèque indique que la liaison des GAGs affecte la conformation de la cathepsine K. Contrairement aux expériences réalisées à pH 5,5, CS et DS agissent comme des inhibiteurs de la dégradation du collagène au pH plasmatique physiologique. En revanche, le mécanisme cinétique de l’héparine est biphasique, indiquant une interaction avec deux sites distincts sur l’enzyme. Au total, l’héparine était un puissant activateur de la cathepsine K au pH plasmatique physiologique, augmentant à la fois ses activités collagénolytiques et élastinolytiques. De plus, l’héparine a eu un fort effet stabilisant sur la cathepsine K dans ces conditions, entraînant une augmentation de plus de 5 fois de la demi-vie de l’enzyme.
5. Base structurelle de l’interaction entre la cathepsine K et les GAGs
La structure cristalline de la cathepsine K et du C4S a révélé la base structurelle de l’interaction. Le site de liaison est situé à l’arrière de la cathepsine K et interagit avec trois unités disaccharidiques de CS dans la structure cristalline (Figure 2(a)). Comme d’habitude, l’interaction glycosaminoglycane / protéine est médiée principalement par des interactions électrostatiques entre la chaîne GAG chargée négativement et les résidus chargés positivement sur l’enzyme. La liaison du sulfate de chondroïtine ne provoque pas de changements conformationnels significatifs dans la cathepsine K par rapport à la cathepsine K sans CS. Inversement, la chaîne CS est pliée lors de la liaison à la cathepsine K (Figure 2 (b)). La majeure partie du changement conformationnel peut être attribuée à l’interaction avec une courte région hélicoïdale Arg8-Lys9-Lys10 qui interagit avec quatre groupes chargés négativement sur CS (Figure 2 (c)). D’autres contacts étroits incluent Asp6, Ile171, Gln172, Asn190, Lys191 et Leu195 et quelques contacts supplémentaires médiés par l’eau.
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Le comportement cinétique de DS était analogue à celui de CS: il a donc été proposé qu’il interagisse avec la cathepsine K de la même manière que CS. L’héparine, en revanche, a été proposée pour se lier à deux sites sur la cathepsine K selon son profil cinétique. Alors qu’il a été proposé que le premier site de liaison soit identique à celui du CS /DS, le deuxième site de liaison a été prédit au fond de la molécule par des expériences de réticulation chimique et une modélisation informatique. D’un point de vue structurel, le site de liaison prédit est une continuation du site de liaison CD/DS et se compose de plusieurs résidus basiques (Lys10, Lys40, Lys41, Arg108, Arg111, Arg127 et Lys214) organisés en structure annulaire (Figure 2(d)). Des expériences cinétiques ont confirmé que l’héparine peut être liée aux deux sites en même temps. Cependant, il reste à déterminer si cela nécessite une chaîne HP qui interagit avec les deux sites en même temps ou deux chaînes HP distinctes. Ce n’est pas clair pour l’interaction d’autres GAGs avec le deuxième site de liaison HP.
6. Interactions des GAG avec les cathepsines S et B
En dehors de la cathepsine K, deux autres peptidases de type papaïne humaine, les cathepsines S et B, se sont révélées régulées par les glycosaminoglycanes dans leurs formes matures. La cathepsine S, le parent le plus proche de la cathepsine K, est inhabituelle parmi les cathepsines à cystéine car elle est stable à pH neutre. La cathepsine S joue un rôle physiologique majeur dans les cellules présentatrices d’antigènes en tant que protéase la plus importante dans le traitement des antigènes et s’est récemment révélée être régulée par le C4S. Contrairement à l’effet d’activation observé avec la cathepsine K, le C4S agit comme un inhibiteur de la dégradation du collagène de type IV par la cathepsine S. Une inhibition a également été observée avec HS, alors que HP, DS, C6S et HA ont légèrement augmenté l’activité protéolytique de la cathepsine S en utilisant le collagène de type IV comme substrat. C4S, C6S et HS ont également inhibé l’hydrolyse du Z-Phe-Arg-AMC via un mécanisme mixte partiel. Semblable à la cathepsine K, des changements conformationnels subtils dans la cathepsine S ont été observés lors de la liaison au C4S par spectroscopie de fluorescence intrinsèque. Trois sites de liaison du C4S ont été prédits sur la cathepsine S par amarrage moléculaire (Figure 3(a)). L’un des sites proposés est le site actif, qui n’est cependant pas en accord avec le profil d’inhibition mixte observé du C4S; le second est situé en bas à droite de la molécule et correspond au site allostérique récemment identifié dans la cathepsine K, tandis que le troisième est situé en bas de la molécule et correspond approximativement au site de liaison secondaire à l’héparine identifié dans la cathepsine K.
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La cathepsine B est unique parmi les cathepsines à cystéine car elle est à la fois une endopeptidase et une peptidyl dipeptidase, selon la conformation de la boucle d’occlusion, une structure spécifique à la cathepsine B qui fournit un commutateur spécifique au pH entre les deux activités. Dans le lysosome, le pH faible limite la protéase à une conformation exopeptidase fermée, tandis que le pH quasi neutre de l’environnement extracellulaire favorise l’activité endopeptidase de la cathepsine B. La cathepsine B extracellulaire est le plus souvent associée au cancer et à divers types d’arthrite. La protéase s’est localisée à la surface cellulaire dans plusieurs études et s’est avérée impliquée dans la migration cellulaire dans des conditions physiologiques et pathologiques. Au niveau moléculaire, il a été démontré qu’il clive un certain nombre de substrats extracellulaires, y compris la laminine, le collagène de type IV et la fibronectine. Récemment, la cathepsine B a également été suggérée comme une β-sécrétase qui produit des peptides β amyloïdes dans les vésicules sécrétoires des cellules chromaffines neuronales. Cependant, il a également été montré qu’il dégradait les dépôts amyloïdes dans un modèle animal et le résultat global a été suggéré d’être déterminé par l’équilibre entre la cathepsine B et son inhibiteur endogène, la cystatine C.
Il a été démontré que la liaison de HP ou de HS augmente la stabilité de l’enzyme par ailleurs instable à un pH alcalin (8,0), tout en réduisant légèrement l’activité de l’enzyme tout au long du profil de pH de l’enzyme. Des simulations informatiques ont prédit que l’héparine stabilise la conformation de la molécule dans ces conditions et ont prédit deux sites putatifs de liaison au BÂILLON (Figure 3(b)), un de chaque côté de l’enzyme. Le site de liaison putatif dans le domaine L se compose de cinq résidus basiques (Arg85, Lys86, Lys130, Lys141 et Lys144), tandis que celui du domaine R n’en contient que deux (Lys158 et Arg235). Les auteurs ont suggéré que le site de liaison dans le domaine R a une affinité plus élevée pour les fragments de GAG plus courts, tels que le disaccharide d’héparine utilisé dans leurs simulations d’amarrage, alors que celui du domaine L est probablement plus pertinent pour la liaison de fragments de GAG plus longs.
7. Interactions des GAGs avec d’Autres Peptidases de type Papaïne
Il est intéressant de noter que la papaïne interagit également avec les GAGs. Bien qu’elles n’aient aucune pertinence physiologique, ces interactions indiquent des mécanismes de régulation conservés de manière évolutive au sein de la famille. HP inhibe la papaïne par un mécanisme mixte hyperbolique et affecte sa conformation. Une séquence consensuelle classique de liaison à l’héparine a été identifiée dans la papaïne, sous la forme de la séquence 187-Ile-Arg-Ile-Lys-Arg-Gly-192. Structurellement, cette séquence est située sur le côté droit de la molécule (Figure 3(c)) dans une région située entre les deux sites allostériques connus dans la cathepsine K.
De plus, quelques exemples de protéases provenant de parasites protozoaires ont été décrits qui interagissent avec les GAGs, suggérant la possibilité de leur influence sur les interactions hôte-parasite. L’homologue de la cathepsine L brucipaïne, un facteur de virulence crucial du parasite protozoaire Trypanosoma brucei, s’est avéré modulé allostériquement par HS. L’effet de HS dans cette étude était subtil et il avait la capacité d’inverser l’inhibition du substrat par un petit substrat dipeptidique (Z-Phe-Arg-AMC). Un effet plus fort de l’HS a été observé pour la cruzipaïne du parasite apparenté Trypanosoma cruzi. Dans ce cas, HS était un activateur de la peptidase qui a provoqué une augmentation significative (jusqu’à 6 fois) de l’activité de la peptidase mesurée avec un substrat synthétique. De plus, HS a augmenté la libération de kinine par le kininogène de haut poids moléculaire par la cruzipaïne in vitro ainsi que par les trypomastigotes vivants et a réduit les propriétés inhibitrices du kininogène vis-à-vis de la cruzipaïne. De même, il a été récemment démontré que HP module l’activité de la peptidase de type cathepsine L rCPB2.8 de Leishmania mexicana. Dans ce cas, HP et HS, mais pas CS ou DS, inhibent l’hydrolyse de Z-Phe-Arg-AMC par un mécanisme mixte hyperbolique et affectent la conformation de la protéine. Dans l’ensemble, ces exemples montrent que les interactions avec les GAGs ne sont pas limitées aux cathepsines de cystéine endogènes, mais peuvent également jouer divers rôles dans les interactions hôte-pathogène et peuvent agir soit dans le cadre de la défense de l’organisme contre les agents pathogènes envahissants, soit en tant que facteurs contribuant aux mécanismes invasifs de l’agent pathogène.
8. Ciblage pharmacologique
La cathepsine K représente actuellement la cible médicamenteuse la plus attrayante parmi les cathepsines, bien que la cathepsine S soit également une cible pertinente dans les maladies associées à une réponse immunitaire élevée, telles que l’asthme bronchique et le psoriasis. Plusieurs inhibiteurs de la cathepsine K sont actuellement en cours de développement, qui ciblent le site actif de l’enzyme (collecté dans). À l’heure actuelle, l’inhibiteur le plus prometteur est l’odanacatib (Merck &Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, États-Unis), un inhibiteur contenant des ogives en nitrile, hautement sélectif pour la cathepsine K. Les essais cliniques de phase III de l’odanacatib ont été menés à bien et les demandes d’approbation devraient être déposées prochainement. S’il est approuvé, le médicament se positionnera sur le marché par rapport à d’autres médicaments de nouvelle génération, tels que l’anticorps anti-ligand de RANG dénosumab (Amgen, Inc., Thousand Oaks, CA, USA) et le tériparatide, une forme recombinante de l’hormone parathyroïdienne (Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA), ainsi que les bisphosphonates bien établis. Cibler l’interaction cathepsine K/chondroïtine-sulfate représenterait une alternative à ces traitements. Le sulfate de chondroïtine endogène est suffisant pour présenter un effet d’activation maximal sur la cathepsine K et sa digestion réduit l’activité de la cathepsine K de 40%. Une réduction du renouvellement osseux de cette ampleur suffirait probablement pour le traitement des patients présentant une réduction de densité osseuse moins sévère. Un avantage supplémentaire serait que l’activité de la cathepsine K en soi ainsi que la viabilité et le nombre de cellules des ostéoclastes et des ostéoblastes ne seraient pas perturbés.
Conflit d’intérêts
Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.
Reconnaissance
Le travail a été soutenu par des subventions de l’Agence slovène de recherche (P1-0140 et J1-3602) à Boris Turk.
