Qu’est-ce que la migration cellulaire et quelle est sa pertinence physiologique ?
La migration cellulaire est le mouvement dirigé d’une seule cellule ou d’un groupe de cellules en réponse à des signaux chimiques et/ou mécaniques. C’est un processus cellulaire fondamental qui se produit tout au long de la vie, commençant pendant le développement embryonnaire et se poursuivant jusqu’à la mort, et parfois il peut contribuer à des états pathogènes dans la maladie.
Dans un embryon en développement, la migration cellulaire est le facteur moteur de divers événements morphogénétiques. Par exemple, lors de la gastrulation chez des embryons très précoces, des groupes de cellules migrent sous forme de feuilles pour former les trois couches germinales. Par la suite, les cellules des couches germinales migrent vers divers emplacements cibles, où elles se spécialisent en populations cellulaires distinctes qui composent divers tissus ou organes de l’embryon.
Chez les organismes adultes, la migration cellulaire se produit lors de processus cellulaires vitaux tels que le renouvellement et la réparation des tissus, dans lesquels les cellules anciennes ou endommagées sont remplacées par la migration de cellules nouvellement formées à partir des couches tissulaires sous-jacentes. De tels événements sont essentiels au maintien de l’intégrité tissulaire et de l’homéostasie. La migration cellulaire joue également un rôle dans la médiation des réponses immunitaires lors d’infections, dans lesquelles les cellules phagocytaires telles que les neutrophiles circulant dans la circulation sanguine migrent vers les tissus infectés et détruisent les agents pathogènes envahissants.
Alors que d’une part, la migration cellulaire est vitale pour le maintien de la santé et de l’homéostasie des tissus, d’autre part, les événements migratoires indésirables sont des facteurs responsables d’un certain nombre d’états pathologiques tels que les maladies inflammatoires, les cancers, etc. Par conséquent, la migration des cellules doit être un processus étroitement contrôlé – à la fois dans le temps et dans l’espace – pour maintenir un état homéostatique dans un organisme.
La migration cellulaire en tant que processus cyclique
La migration d’une seule cellule ou d’un groupe de cellules est considérée comme un processus cyclique, qui implique la polarisation des cellules en réponse à des signaux migratoires, l’extension de protubérances filopodiales ou lamellipodiales, la formation d’adhérences entre la cellule et la matrice sous-jacente et la poussée des cellules sur les adhérences à la suite des forces de traction générées par les adhérences.
Polarisation des cellules en migration: La première étape de la migration directionnelle est la polarisation des cellules, au cours de laquelle l’avant et l’arrière de la cellule deviennent différents en structure et en composition moléculaire. La famille Rho des GTPases, principalement Rac, Cdc42 et Rho, est l’un des régulateurs clés de la polarisation cellulaire, chacune d’elles montrant une activité localisée dans les cellules. Alors que Rac et Cdc42 montrent une activité localisée au bord d’attaque, le Rho actif s’accumule sur les côtés et à l’arrière de la cellule. Cdc42 régule également le MTOC pour se localiser devant le noyau, plus près du bord d’attaque. Ceci est médié par l’effecteur Cdc42 PAR6, qui forme le complexe de polarité « PAR » avec PAR3 et aPKC; aPKC se lie aux sous-unités de tubuline sur les microtubules nouvellement formés et les ancre au bord d’attaque. L’assemblage des microtubules vers le bord d’attaque facilite l’acheminement de la cargaison (membrane et protéines) qui sont utilisées dans la formation de protubérances cellulaires.
Extension des protubérances: Une cellule polarisée commence à produire des protubérances à base d’actine sur son bord d’attaque, telles que des lamellipodes ou des filopodes. Les lamellipodes se forment sous forme de réseaux dendritiques ramifiés de filaments d’actine et sont donc capables de pousser le long d’une plus large étendue de la membrane. Les filopodes, quant à eux, se forment sous forme de faisceaux parallèles de filaments d’actine et jouent un rôle principalement dans la détection des propriétés physiques de l’environnement extracellulaire. Les mécanismes moléculaires conduisant à la formation de ces protubérances sont différents; les lamellipodes sont formés par les protéines complexes Arp2 / 3, qui se lient aux côtés des filaments préexistants et initient l’assemblage de filaments plus récents qui se ramifient du filament parent. L’activité du complexe Arp2 / 3 est régulée par la famille de protéines Wasp / Wave, qui sont à leur tour régulées par les Rho GTPases. L’assemblage filopodial se fait par un mécanisme de tapis roulant, dans lequel les monomères d’actine sont ajoutés à une extrémité (barbelée) et démontés à l’autre extrémité (pointue) à un état stable. Un certain nombre de protéines de liaison à l’actine telles que l’Ena / Vasp, la fascine, l’ADF / cofiline et les protéines de capsulage régulent le taux d’assemblage de l’actine filopodiale.
Formation d’adhérences: L’extension des protubérances s’accompagne de l’assemblage de structures moléculaires appelées adhérences focales qui relient le cytosquelette d’actine à la matrice extracellulaire (ECM). Ceci est souvent initié par des interactions entre les composants de l’ECM (ligands) et les récepteurs (principalement les intégrines) sur les surfaces cellulaires, qui activent ensuite des voies de signalisation intracellulaires distinctes et provoquent le recrutement séquentiel de plusieurs protéines d’échafaudage, de signalisation et de régulation aux sites d’adhérences focales.
Les adhérences focales remplissent deux fonctions importantes au niveau du bord d’attaque: en tant que sites de traction contre lesquels les cellules génèrent des forces de tension pour se pousser vers l’avant, et en tant que mécanosenseurs qui transmettent des informations sur les propriétés physiques de la matrice à l’intérieur de la cellule. Les forces de tension sont générées en raison de l’interaction des faisceaux de myosine avec les filaments d’actine ancrés aux sites d’adhésion focaux et de l’activité contractile entre les deux ensembles moléculaires.
Les capacités migratoires des cellules dépendent de la force des adhérences focales, qui est influencée par des facteurs tels que la densité du ligand, la densité du récepteur et l’affinité entre le ligand et le récepteur. Par exemple, les cellules à migration rapide ont très peu d’amas d’intégrines et, par conséquent, ces cellules forment très peu d’adhérences submicroscopiques. Les cellules avec des grappes d’intégrines réparties uniformément forment des adhérences plus petites appelées complexes focaux qui stabilisent les protubérances, mais peuvent également se dissocier facilement, conduisant à une migration efficace. D’autre part, les cellules avec des adhérences focales matures sont très adhérentes et sont donc non migratrices ou se déplacent lentement.
Démontage des adhérences: Le démontage de l’adhérence se produit à la fois au bord d’attaque et à l’arrière d’une cellule en migration. Au bord d’attaque, les adhérences plus anciennes à la base de la saillie se démontent généralement; cependant, certaines d’entre elles ne le font pas et se transforment plutôt en assemblages moléculaires plus matures. Le démontage des adhérences à l’avant est régulé par des kinases comme =FAK et Src, ainsi que par des phosphatases. Plusieurs études dans ce domaine ont conduit à un modèle de voie de signalisation médiée par Src / FAK, dans lequel les formes actives de ces kinases conduisent à l’activation de Rac et d’Erk. La réponse finale est le renouvellement des adhérences en réponse aux signaux d’activation. Le renouvellement de l’adhérence à l’arrière est essentiel à la rétraction de la queue et à la saillie vers l’avant des cellules, et est principalement régulé par la contractilité du filament d’actine dépendant de la myosine II. De plus, on sait que les niveaux de calcium intracellulaires jouent un rôle clé dans la régulation de cet événement subcellulaire.
