Les tumeurs carcinoïdes sont des tumeurs malignes rares qui résultent de cellules entérochromaffines généralement situées dans le tractus gastro-intestinal ou les poumons.1 Au moment du diagnostic, 20% à 30% des patients présentent une maladie disséminée et présentent un syndrome carcinoïde, caractérisé par des bouffées vasomotrices cutanées, une diarrhée sécrétoire et un bronchospasme.1,2 Le syndrome est causé par la libération tumorale de sérotonine et d’autres substances vasoactives. Chez 50% à 60% de ces patients atteints du syndrome carcinoïde, des lésions cardiaques d’un certain degré peuvent être constatées. Classiquement, l’épaississement endocardique fibreux ressemblant à une plaque provoque une rétraction et une fixation des valves cardiaques du côté droit, entraînant souvent une insuffisance cardiaque droite sévère.3-6

Les données sur la survie des patients atteints de cardiopathie carcinoïde ont été quelque peu contradictoires; les taux de survie médians des patients dans les séries rapportées varient de moins de 1 an à plus de 4 ans.6-8 De plus, la plupart de ces données incluent des patients diagnostiqués et traités entre 1980 et 1990. Depuis 1990, les analogues de la somatostatine, la désartérialisation de l’artère hépatique et, plus récemment, le remplacement de la valve cardiaque ont été largement utilisés. L’importance de cela pour l’issue des patients atteints de cardiopathie carcinoïde est incomplètement comprise. Le but de la présente étude est de décrire le pronostic des patients atteints de maladie carcinoïde métastatique et de preuves échocardiographiques de maladie cardiaque carcinoïde observées à la clinique Mayo au cours des 2 dernières décennies.

Méthodes

Sélection du patient

L’étude a été approuvée par le Conseil d’examen de l’établissement. De 1981 à 2000, 270 patients atteints du syndrome carcinoïde et carcinoïde métastatique ont été référés pour une évaluation échocardiographique à la Mayo Clinic, Rochester, Minnesota. Le diagnostic de la maladie carcinoïde métastatique était basé sur l’examen des dossiers externes, des échantillons de pathologie, de la tomodensitométrie thoracoabdominale et de l’augmentation des taux d’acide 5-hydroxyindole acétique (5-HIAA) dans un échantillon d’urine de 24 heures. Les échocardiogrammes ont été cliniquement indiqués en raison de symptômes ou de résultats physiques d’une cardiopathie valvulaire ou d’une évaluation préopératoire avant une hépatectomie partielle. Chez 200 patients, le diagnostic de cardiopathie carcinoïde a été confirmé par échocardiographie; ces patients ont été inclus dans l’étude. La cohorte a été divisée en 3 groupes de taille égale en fonction de la date du premier diagnostic de cardiopathie carcinoïde. Le groupe A comprenait les patients chez qui le diagnostic de cardiopathie carcinoïde a été posé de 1981 à juin 1989 (n = 66); le groupe B comprenait les patients chez qui le diagnostic initial a été posé de juillet 1989 à mai 1995 (n = 67); et le groupe C comprenait les patients chez qui le diagnostic initial a été posé de juin 1995 à 2000 (n = 67). Les données démographiques, la prise en charge du syndrome carcinoïde et la classe fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) ont été obtenues par examen des dossiers médicaux. La classe NYHA a été enregistrée au moment du premier diagnostic de cardiopathie carcinoïde et immédiatement avant la chirurgie cardiaque. Parmi les patients inclus dans l’étude, 2 avaient pris un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et 1 patient avait pris un alcaloïde d’ergot. Aucun des patients n’avait pris de fenfluramine, de phentermine ou de pergolide.

Échocardiographie

L’échocardiographie 2D et Doppler a été réalisée avec des techniques et des équipements standard. Toutes les études ont été réalisées par des échographistes expérimentés et examinées par des cardiologues du personnel ayant une formation avancée en échocardiographie.

Le diagnostic de cardiopathie carcinoïde était basé sur la présence d’un épaississement caractéristique, d’une mobilité réduite et / ou d’une rétraction des valves tricuspides et pulmonaires entraînant un dysfonctionnement des valves impliquées, ou la présence de métastases myocardiques. La taille du ventricule droit, la fonction systolique et la taille de l’auriculaire droit ont été évaluées visuellement et notées semi-quantitativement sur la base d’images 2D obtenues sur 3 plans. La régurgitation valvulaire tricuspide a également été évaluée semi-quantitativement sur la base d’une interprétation visuelle de la taille du jet régurgitant avec des enregistrements de flux de couleur et Doppler de l’afflux transstricuspide et du flux veineux hépatique. La régurgitation de la valve pulmonaire a été notée semi-quantitativement sur la base de la largeur et de la taille du jet régurgitant déterminées par Doppler de couleur et à partir des enregistrements Doppler de l’écoulement ventriculaire droit. À partir d’enregistrements Doppler à ondes continues à travers la valve tricuspide, la vitesse régurgitante tricuspide maximale et le gradient moyen d’entrée ont été mesurés. À partir d’enregistrements de l’écoulement ventriculaire droit, la vitesse maximale d’antégrade à travers la valve pulmonaire a été mesurée.

Tests biochimiques

Tous les patients ont subi une analyse quantitative de plusieurs échantillons d’urine sur 24 heures pour détecter la 5-HIAA. Pour cette étude, la valeur la plus élevée avant ou au moment du diagnostic de cardiopathie carcinoïde et la valeur immédiatement avant la chirurgie cardiaque ont été enregistrées.

Suivi

L’état vital a été évalué à partir de l’examen des cartes et de l’Indice des décès de l’Agence de sécurité sociale (avril 2004). Le principal point final était la mort pour toutes les causes.

Analyses statistiques

Les données continues sont représentées par des médianes avec les 25e et 75e centiles, sauf indication contraire. Des tests de somme de rang ont été utilisés pour des comparaisons de variables continues avec le test de Mann-Whitney pour la comparaison de 2 groupes indépendants et le test de Kruskal-Wallis pour la comparaison de 3 groupes indépendants. Les variables catégorielles ont été comparées au test du χ2.

La survie a été calculée par la méthode de la limite de produit et a été tracée selon la méthode de Kaplan-Meier. Des comparaisons des taux de mortalité entre sous-groupes ont été testées avec le test log-rank. Le temps d’observation a été calculé à partir du premier diagnostic de cardiopathie carcinoïde jusqu’au décès ou à la censure (avril 2004). Pour évaluer les changements de mortalité au cours des 3 périodes de temps, une analyse multivariée des dangers proportionnels de Cox a été effectuée. Tout d’abord, une analyse avec le groupe A comme groupe de référence (rapport de risque = 1,0) par rapport aux 2 autres groupes avec ajustement pour les caractéristiques cliniques et le traitement au diagnostic de cardiopathie carcinoïde a été réalisée (modèle 1). Ensuite, la chirurgie cardiaque a été incluse dans ce modèle (modèle 2). Étant donné que les hypothèses de risque proportionnel n’étaient pas valables pour la chirurgie cardiaque (P = 0,01), la chirurgie cardiaque a été inscrite comme une covariable dépendante du temps. Une valeur de probabilité inférieure à 0,05 a été considérée comme significative. La version 10.0 de SPSS (SPSS Inc) a été utilisée pour les calculs.

Résultats

Les caractéristiques cliniques, le taux de 5-HIAA et la prise en charge du syndrome carcinoïde au diagnostic de cardiopathie carcinoïde sont présentés dans le tableau 1. Une cardiopathie carcinoïde a été diagnostiquée 1,5 ans (0,3 à 4,6 ans) après le diagnostic de maladie carcinoïde dans le groupe A. Ce n’était pas différent dans les autres groupes (groupe B 1,1 année, groupe C 1,4 année; P = 0,63). Il n’y avait aucune différence significative d’âge, de sexe ou de site tumoral primaire entre les groupes (tableau 1). Les patients ayant reçu un diagnostic de cardiopathie carcinoïde au cours de la période la plus récente ont été caractérisés par un pic de 5-HIAA plus faible et une utilisation plus importante du traitement par somatostatine et embolisation de l’artère hépatique que chez les patients des 2 autres périodes (tableau 1).

L’échocardiographie (tableau 2) a démontré une atteinte carcinoïde caractéristique des valves du côté droit (Figure 1) chez 199 patients. Parmi 87 patients traités chirurgicalement, des échantillons de pathologie ont confirmé la présence de plaque carcinoïde, avec un épaississement grossier dans toutes les valves réséquées. Une atteinte de la valve tricuspide seule a été rapportée chez 33 patients (16 %). Une métastase myocardique sans atteinte valvulaire a été observée chez 1 patient. Il n’y avait aucune différence de gravité de la valvulopathie tricuspide lors de la première échocardiographie entre les groupes. La valvulopathie pulmonaire était plus fréquente dans le groupe C (tableau 2). Bien que la plupart des patients présentaient des symptômes d’insuffisance cardiaque au moment du diagnostic, une régurgitation valvulaire tricuspide modérée ou sévère était présente chez 23 patients (11%) sans fatigue ni dyspnée à l’effort (classe I de la NYHA).

Prise en charge du syndrome carcinoïde et de la cardiopathie carcinoïde

Les analogues de la somatostatine ont été rarement utilisés chez les patients diagnostiqués au cours de la première période, alors que la majorité des patients au cours des périodes restantes ont été traités par des analogues de la somatostatine (tableau 1). La ligature de l’artère hépatique a été utilisée plus fréquemment dans les premiers groupes, tandis que l’embolisation de l’artère hépatique a été préférée dans le groupe le plus récent (tableau 1). La chimiothérapie cytotoxique a été utilisée plus souvent dans le groupe A que dans les groupes B et C (tableau 1).

Une chirurgie cardiaque avec remplacement de valves dysfonctionnelles a été réalisée 5 mois (1 à 19 mois) après le premier diagnostic de cardiopathie carcinoïde chez 87 patients (tableau 3). Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale présentaient un dysfonctionnement valvulaire plus avancé que les patients traités médicalement. Le pourcentage de patients ayant subi une intervention chirurgicale a augmenté au cours des 3 périodes (tableau 4). Dans le groupe A, 12 patients (18%) ont subi une intervention chirurgicale. Cette augmentation est passée à 32 patients (48%) du groupe B et à 43 patients (64%) du groupe C (P < 0,001). Bien que la plupart des patients présentaient des symptômes sévères, 1 patient du groupe A, 3 du groupe B et 11 du groupe C n’étaient que légèrement symptomatiques (classe NYHA II) au moment de la chirurgie (P = 0,03). Tous ces patients présentaient un dysfonctionnement sévère de la valve tricuspide et pulmonaire et une surcharge du volume ventriculaire droit.

Résultat

Dans l’ensemble de la population, 149 patients sont décédés pendant le suivi, et la survie médiane était de 2,6 ans (IC à 95 % de 1,6 à 3,2 ans) à partir du premier diagnostic de cardiopathie carcinoïde et de 5,9 ans (IC à 95 % de 1,6 à 3,2 ans) IC à 95% de 5,0 à 6,8 ans) à partir du premier diagnostic de maladie carcinoïde métastatique. La survie médiane était significativement plus faible dans le groupe A (1,5 an, IC à 95 % de 1,1 à 1,9 an; 62 décès) que dans les groupes B (3,2 ans, IC à 95 % de 1,3 à 5,0 ans; 53 décès) et C (4,4 ans, IC à 95 % de 2,4 à 7,1 ans; 34 décès; P = 0,009; Figure 2).

Dans un modèle multivarié ajusté pour le traitement et les caractéristiques cliniques (modèle 1), le risque de décès dans les groupes B (hazard ratio 0,67, IC à 95 % 0,46 à 0,99, P = 0,04) et C (hazard ratio 0,61, IC à 95 % 0,39 à 0,92, P = 0,006) était réduction significative par rapport au groupe A (tableau 5). Dans ce modèle, l’âge, la classe NYHA III ou IV, la dilatation ventriculaire droite modérée ou sévère et l’excrétion excessive de 5-HIAA étaient des prédicteurs de décès. La figure 3 montre les estimations de survie de Kaplan-Meier chez les patients divisées en fonction de la classe NYHA et de la taille du ventricule droit stratifiée pour la chirurgie cardiaque.

Parmi les 87 patients chez lesquels un remplacement valvulaire a été effectué, la survie médiane à partir du premier diagnostic de cardiopathie carcinoïde était de 4,8 ans (3,8 à 5,7 ans). La mortalité postopératoire précoce après intervention chirurgicale (décès dans les 30 jours suivant la chirurgie) chez tous les patients était de 16% (IC à 95% de 8% à 24%). La mortalité postopératoire était de 25% dans le groupe A (3 patients), de 22% (7 patients) dans le groupe B et de 9% (4 patients) dans le groupe C (P = 0,22). Chez les patients décédés dans les 30 premiers jours postopératoires, la 5-HIAA immédiatement avant la chirurgie était plus élevée que chez les patients ayant survécu à la période postopératoire précoce (médiane de 250 mg / 24 h versus 147 mg / 24 h, P = 0,03). Cependant, la classe NYHA préopératoire, l’âge, la prise en charge préopératoire (utilisation de la somatostatine, désartérialisations hépatiques) et la fréquence d’exécution d’une procédure valvulaire pulmonaire n’étaient pas différents chez les personnes décédées ou ayant survécu à la période postopératoire précoce (tous P > 0,20). Parmi les patients de la classe II de la NYHA qui ont subi une intervention chirurgicale, aucun décès postopératoire précoce n’a été observé et la survie médiane était de 5,2 (5,3 à 6,7) ans. Le remplacement de la valve pulmonaire a été effectué chez 23 patients, avec une survie médiane de 2,8 (1,6 à 4,8) ans dans le groupe B et de 6,0 (2,9 à 11,0) ans dans le groupe C. Dans une analyse multivariée qui incluait la chirurgie cardiaque comme covariable dépendante du temps, la performance de la chirurgie cardiaque s’est avérée associée à un résultat significativement amélioré (hazard ratio 0,44, IC à 95% 0,29 à 0,61, P < 0,001; Tableau 5). Lorsque la chirurgie cardiaque a été incluse dans le modèle, la période de diagnostic de la cardiopathie carcinoïde est devenue insignifiante (tableau 5).

Discussion

La présente étude démontre que le pronostic des patients atteints de maladie carcinoïde métastatique et de cardiopathie carcinoïde s’est considérablement amélioré au cours des 2 dernières décennies malgré la nature létale de la maladie. Bien que la cause définitive de l’amélioration de la survie ne puisse être déterminée à partir de cette étude rétrospective, les données suggèrent que la chirurgie valvulaire pour une cardiopathie carcinoïde pourrait avoir contribué.

Les effets cardiovasculaires de la maladie carcinoïde comprennent des dommages structurels au cœur et un dérangement hémodynamique. Les lésions structurelles sont caractérisées par un épaississement endocardique fibreux en forme de plaque qui implique classiquement le côté droit du cœur.3,9 En raison de la rétraction et de la fixation des valves, la régurgitation tricuspide est une découverte presque universelle.3 L’atteinte de la valve pulmonaire est également fréquente, entraînant une régurgitation et une sténose. Chez de nombreux patients, les lésions valvulaires structurelles entraîneront une insuffisance cardiaque symptomatique du côté droit (œdème, hépatomégalie, fatigue à l’effort et faible débit cardiaque).

Le développement de plaques carcinoïdes cardiaques a été lié à l’exposition du cœur droit à la sérotonine et à d’autres sous-produits tumoraux libérés par les métastases hépatiques. Ces résultats ont été fondés sur des concentrations plus élevées de 5-HIAA chez des patients atteints de cardiopathie carcinoïde que chez des patients carcinoïdes sans implication cardiaque3,4,6 et sur des études in vitro démontrant la présence de récepteurs de la sérotonine dans les cellules sous-endocardiques,10 avec stimulation des récepteurs conduisant à la prolifération cellulaire.11 Cependant, le développement d’une cardiopathie carcinoïde reste incomplet, car le développement et la progression des lésions cardiaques peuvent survenir malgré une intervention agressive pour atténuer la libération de sérotonine.5

En raison de la rareté de la maladie, peu d’études ont étudié le pronostic des patients atteints de cardiopathie carcinoïde. Chez 19 patients atteints d’une cardiopathie carcinoïde confirmée et un grand nombre de patients atteints d’une cardiopathie carcinoïde mais sans atteinte cardiaque, Robiolio et al6 ont rapporté que la survie semblait être similaire. Plus récemment, Westberg et associés8 ont démontré que la sévérité de la régurgitation valvulaire tricuspide était un prédicteur important du résultat chez 52 patients référés pour une échocardiographie en raison d’une suspicion de cardiopathie carcinoïde. Dans la présente étude, seuls les patients atteints de cardiopathie carcinoïde ont été évalués. Chez ces patients atteints d’une maladie carcinoïde métastatique avancée, le pronostic était mauvais, avec une survie médiane de seulement 2,6 ans après le diagnostic d’atteinte cardiaque. La classe NYHA avancée et la taille du ventricule droit ont été identifiées comme des prédicteurs importants du résultat. Cela suggère que la gravité et les conséquences hémodynamiques de la cardiopathie carcinoïde contribuent à la mortalité élevée.

La présente étude est la première à évaluer les changements temporels des taux de mortalité chez les patients atteints de cardiopathie carcinoïde. Nous démontrons une amélioration de la survie médiane de 1,3 an dans les années 1980 à plus de 4 ans à la fin des années 1990. Les changements marqués dans la prise en charge thérapeutique de la maladie carcinoïde au cours de la période d’étude peuvent expliquer l’amélioration de la survie. L’introduction d’analogues de la somatostatine en 1986 a révolutionné la prise en charge du syndrome carcinoïde.12 Les analogues de la somatostatine agissent en se liant aux récepteurs de la somatostatine, 13 en inhibant la sécrétion de sous-produits tumoraux et en atténuant les symptômes chez la majorité des patients.12,14,15 Malgré le bénéfice symptomatique, la régression tumorale radiologique est rare,16 et une survie améliorée avec le traitement à la somatostatine n’a pas été démontrée. De plus, la désartérialisation de l’artère hépatique est efficace pour soulager les symptômes en diminuant l’apport sanguin aux métastases.17,18 Comme pour le traitement par des analogues de la somatostatine, l’effet de la désartérialisation hépatique a été principalement symptomatique et les données démontrant un impact significatif sur la survie font défaut.17 Conformément à cela, la présente étude suggère que l’amélioration de la survie médiane n’était en grande partie pas liée au traitement par la somatostatine et à la désartérialisation hépatique. Compte tenu des résultats décevants de la chimiothérapie cytotoxique dans le syndrome des carcinoïdes malins19-21, il est peu probable que la différence d’utilisation de la chimiothérapie entre les groupes ait affecté les résultats.

Un changement important dans la prise en charge des patients atteints d’atteinte cardiaque avancée a été l’introduction de la chirurgie cardiaque avec remplacement des valves dysfonctionnelles. Des études antérieures de notre établissement ont suggéré qu’une intervention cardiaque avec remplacement de la valve tricuspide (et chez des patients sélectionnés, remplacement de la valve pulmonaire) améliore l’état fonctionnel et atténue le remodelage ventriculaire droit,22 2 prédicteurs importants des résultats indésirables dans la présente étude. En 1995, Connolly et al7 ont rapporté qu’en dépit d’une mortalité périopératoire élevée, une tendance à l’amélioration des résultats à long terme était atteinte chez les patients pris en charge chirurgicalement. Une mortalité périopératoire élevée a également été rapportée par Robiolio et al.23, en particulier chez les patients carcinoïdes âgés de plus de 60 ans. La présente étude démontre que le taux de mortalité périopératoire a été réduit de > 20% à actuellement < 10%. Les critères de référence en chirurgie cardiaque étaient basés sur une insuffisance ventriculaire droite symptomatique due à une cardiopathie carcinoïde, ou avant une résection hépatique majeure de métastases. Cependant, l’évolution postopératoire sans heurt a conduit à un renvoi plus libéral pour le remplacement de la valve au cours de la période la plus récente. Par conséquent, alors que la chirurgie dans les premières périodes n’était pratiquée que chez des patients gravement symptomatiques, un nombre croissant de patients légèrement symptomatiques se sont vus proposer une intervention chirurgicale au cours de la période la plus récente. Le renvoi à la chirurgie chez ces patients était basé sur un dysfonctionnement valvulaire sévère et une surcharge du volume ventriculaire droit. Bien que les nombres soient faibles, cela s’est apparemment fait sans surmortalité et la survie à long terme après la chirurgie était favorable. De plus, une amélioration symptomatique a été notée dans la majorité des cas. Enfin, les analyses multivariées démontrent que lorsque la chirurgie cardiaque était incluse dans le modèle, le moment du diagnostic n’était plus significatif. À la lumière de ces résultats, il semble probable que chez certains patients, l’amélioration observée de la survie médiane pourrait être liée à la prise en charge chirurgicale de la cardiopathie carcinoïde.

Nous n’avons pas été en mesure d’identifier des prédicteurs précis d’un résultat postopératoire défavorable précoce en fonction des caractéristiques préopératoires. Cependant, la 5-HIAA préopératoire était plus élevée chez les patients présentant une mortalité périopératoire, ce qui justifiait la prudence chez les patients dont le contrôle de la maladie systémique était inadéquat.

Limites de l’étude

Les données actuelles doivent être interprétées à la lumière du plan rétrospectif non randomisé. L’amélioration observée du pronostic pourrait simplement être liée à un recours croissant à l’échocardiographie et au biais de référence. Les échocardiogrammes peuvent avoir été obtenus plus tôt chez des patients moins symptomatiques dans les cohortes les plus récentes. Bien que les patients de la cohorte la plus récente étaient gravement symptomatiques avec des lésions cardiaques avancées, il est possible qu’en raison du biais de référence, ces patients présentaient une maladie carcinoïde qui répondait bien au traitement palliatif, ce qui les rendait plus adaptés à la chirurgie cardiaque et donnait peut-être un résultat plus favorable. Bien que nous ayons cherché à réduire ce biais au moyen d’analyses multivariées, l’approche optimale aurait été un essai randomisé prospectif, mais étant donné la rareté de la maladie, cela ne serait pas réalisable. D’après les données, il semble que l’atteinte valvulaire pulmonaire était plus avancée dans le groupe le plus récent. Étant donné que la visualisation échocardiographique de la valve pulmonaire peut être difficile, des améliorations de l’équipement échocardiographique avec une meilleure résolution temporelle et spatiale peuvent avoir entraîné une meilleure reconnaissance de l’atteinte de la valve pulmonaire.

Conclusions

La présente étude démontre que le pronostic du syndrome carcinoïde métastatique et de la cardiopathie carcinoïde s’est amélioré au cours des 2 dernières décennies. L’étude documente également que la mortalité périopératoire a diminué et que les résultats à long terme après une chirurgie valvulaire sont favorables. Bien qu’aucune cause définitive de l’amélioration de la survie globale ne puisse être déterminée à partir de cette étude rétrospective, les données suggèrent que l’introduction d’une intervention chirurgicale pour la cardiopathie carcinoïde peut être un facteur contributif.

Notes de bas de page