Tableau 1

Le premier proband (individu II-1 de la famille A) est le premier enfant de parents non apparentés en bonne santé d’origine européenne. Il est né après une grossesse sans incident à 40 semaines de gestation avec un poids et une longueur normaux à la naissance et un tour de tête occipitofrontal (OFC) limite de 33 cm (-2 SD). Des difficultés d’alimentation, des vomissements et une perte de poids ont caractérisé la période postnatale précoce. Un retard de développement, une hypotonie musculaire et un strabisme sont apparus pour la première fois à l’âge de 3 mois. L’hypermétropie a été diagnostiquée à l’âge de 9 mois. Tous les jalons du développement moteur ont été retardés; il roulait à 12 mois, était assis à 12 mois, rampait à 30 mois et marchait à 4 ans. À l’âge de quatre ans, il présentait un retard de développement sévère avec microcéphalie (OFC -2,2 SD) et hypotonie tronconique et orofaciale. Sa démarche était légèrement ataxique et il présentait des mouvements stéréotypés, notamment des mouvements fréquents de la main et des jactitations. Son comportement était très amical et ouvert d’esprit. En plus de l’hypermobilité articulaire et d’une hernie ombilicale, des caractéristiques dysmorphiques légères ont été observées, notamment un occiput aplati, une longue face, un nez court avec des narines antévertées, un philtrum court, une lèvre supérieure fine et tentée, une lèvre inférieure évertée, un menton pointu, un palais arqué haut et des dents dysplasiques (figure 1A). Le développement du langage a été considérablement retardé et limité à trois mots à l’âge de 4 ans. Ses parents ont également observé une diminution de la sensation de douleur. Une IRM cérébrale, réalisée à l’âge de 4 ans, a révélé une légère atrophie généralisée du cerveau, un schéma gyral simplifié et une dysplasie corticale cérébelleuse légère ressemblant à une forme légère de rhombencéphalosynapsie partielle avec hémisphères cérébelleux postérieurs supérieurs fusionnés mais hémisphères cérébelleux antérieurs inférieurs séparés (Figure S1). Analyse chromosomique conventionnelle des lymphocytes, analyse d’hybridation in situ par fluorescence interphasique (FISH) dans des cellules écouvillons buccaux, hybridation génomique comparative en réseau (CGH), analyse de méthylation du locus SNRPN (MIM: 182279), et le séquençage direct d’ARX (MIM: 300382) ont été effectués, ce qui a donné des résultats normaux. Cela nous a incités à effectuer un séquençage en trio avec des échantillons d’ADN de parents sains et du proband, comme décrit précédemment.2 En bref, des fragments d’ADN codants ont été enrichis avec un kit SureSelect Human All Exon 50Mb V5 (Agilent), et le séquençage a été effectué sur un système HiSeq2500 (Illumina). Les lectures ont été alignées sur l’assemblage du génome humain hg19 (UCSC Genome Browser) avec l’aligneur Burrows-Wheeler (BWA, v.0.5.87.5), et la détection de la variation génétique a été effectuée avec SAMtools (v.0.1.18), PINDEL (v. 0.2.4t) et ExoméDepth (v.1.0.0). Le filtrage bioinformatique n’a pas détecté de variants candidats rares (fréquence des allèles mineurs < 0,01) suivant un mode d’hérédité autosomique récessif ou récessif lié à l’X. Cependant, nous avons identifié un seul changement de séquence de novo non annoté avec un impact sévère sur la structure des protéines (tableau S1A). Cette délétion de 2 pb à la position de l’ADNc 1 866 pb (c. 1866_1867delCA) dans CHAMP1 devrait modifier le cadre de lecture et induire un codon d’arrêt prématuré à l’acide aminé 629 (p. Asp622Glufs∗8). Le séquençage de Sanger a confirmé la mutation hétérozygote c. 1866_1867delCA dans le proband (Figure S2) et son absence dans l’ADN sanguin des deux parents.

Le deuxième proband (individu II-3 de la famille B) est le troisième enfant de parents néerlandais non consanguins. Le garçon est né après une grossesse banale à 39 semaines de gestation. Son poids à la naissance était normal. Au cours de la période néonatale, il a eu des difficultés d’alimentation et a été nourri par sonde pendant six semaines. Un développement retardé et une vision altérée ont été notés au cours du premier mois de sa vie. Une IRM cérébrale à l’âge de 3 mois a montré une myélinisation légèrement retardée. Il a été affecté par une hypotonie sévère, qui s’est améliorée avec le temps. En outre, il souffrait d’infections récurrentes des voies respiratoires supérieures et de pneumonies par aspiration. À l’âge de 2 ans, un examen a révélé plusieurs caractéristiques dysmorphiques, notamment une brachycéphalie, une racine des cheveux frontale basse, un hypertélorisme, des plis épicanthiques et un large pont nasal. Sa taille était de -2,2 SD, alors que son poids et son OFC se situaient dans la plage normale. Il a pu se tenir debout avec un certain soutien à l’âge de 2 ans.5 ans et marcher quelques pas sans soutien mais avec un équilibre de la tête insuffisant à l’âge de 3 ans. Il a montré un comportement stéréotypé caractérisé par des mouvements de rotation, de torsion des bras et des mains, des soupirs et des tremblements de son corps. L’épilepsie frontotemporale nocturne, probablement responsable de l’apnée du sommeil, a été traitée avec succès par la carbamazépine. Même s’il a une vision basse avec un potentiel évoqué visuel sous-optimal et un électrorétinogramme normal, la cause de sa déficience visuelle est encore inconnue. À l’âge de 5 ans, un nouvel examen a montré un garçon très joyeux avec des stéréotypies comme décrit ci-dessus, pas de discours et un soulèvement frontal des cheveux, des yeux en amande, un palais haut, de petites dents et un diasthème, en plus des caractéristiques dysmorphiques mentionnées précédemment (Figure 1B). Il avait également développé une hernie ombilicale. Au fil du temps, les études métaboliques de base, l’analyse de séquence d’ATRX (MIM: 300032), le réseau SNP et les études de méthylation pour le syndrome de Prader-Willi (MIM: 176270) ont donné des résultats normaux. Nous avons donc effectué un séquençage en trio-exome avec des échantillons d’ADN des parents et du proband, comme décrit précédemment.3 En bref, le séquençage des exomes a été réalisé avec une machine solide 5500XL (Life Technologies) après enrichissement avec le kit Agilent SureSelectXT Human All Exon 50Mb (Agilent). Les données ont été analysées avec le logiciel LifeScope (Applied Biosystems, Life Technologies). Une analyse de novo a été réalisée avec les parents et l’ADN du proband, identifiant un seul changement de séquence de novo non annoté avec un impact sévère sur la structure des protéines (tableau S1B). Il s’agissait d’un variant mononucléotidique (SNV) c. 1768C >T dans CHAMP1, entraînant une mutation non-sens à l’acide aminé 590 (p. Gln590∗). Le séquençage de Sanger a confirmé la mutation hétérozygote c.1768C >T dans le proband (Figure S3) et son absence dans l’ADN sanguin des deux parents.

Le troisième proband (individu II-2 de la famille C) est un homme de 18 ans, le deuxième de trois enfants nés de parents néerlandais non consanguins. Il est né à la semaine de gestation 39 après une grossesse sans incident et avec un poids et une taille normaux à la naissance. OFC à l’âge de 6 semaines était de -2,1 SD. Des problèmes d’hypothermie et d’alimentation caractérisaient les premiers jours de la vie et un reflux œsophagien était suspecté. L’hypotonie et le retard de développement sont devenus évidents au cours des premiers mois. À l’âge de 1 an, le retard de développement et les problèmes d’alimentation associés à la perte de poids ont conduit à un travail clinique approfondi, révélant des résultats normaux dans l’analyse métabolique, l’IRM du cerveau, la détermination de l’âge osseux, la radiographie du crâne et la mesure du pH. L’analyse de la motilité œsophégienne a montré une diminution des mouvements de déglutition, mais a exclu une anomalie structurelle. Une exotropie intermittente et une hypermétropie élevée (+ 6,25 dioptries (dpt), bilatéralement) ont été diagnostiquées. L’examen clinique a révélé un aplatissement sévère de l’occiput et un espacement accru de ses grandes incisives supérieures proéminentes. L’alimentation s’est améliorée avec le temps. Il souffrait d’infections répétées des voies respiratoires supérieures et de gastrite. Les étapes motrices ont été retardées, y compris le retournement à 9 mois, la position assise à 13 mois et la marche à 30 mois. Son développement linguistique a également été considérablement retardé. Il a prononcé ses premiers mots à l’âge de 3 ans. L’élévation répétée de l’acide pipécolique dans le sérum a entraîné un examen métabolique approfondi, y compris une analyse du facteur stimulant les colonies, du fibroblaste et du tissu hépatique. Les résultats normaux rendaient peu probable un défaut peroxysomique. Lors de la dernière visite à l’âge de 18 ans, son poids, sa longueur et son OFC étaient inférieurs à la fourchette normale (poids -2,7 SD; taille -2,9 SD; OFC -3,1 SD). L’autisme avait été diagnostiqué. Il a parlé en courtes phrases avec des troubles de l’élocution. Il aimait la musique et la natation et était capable de bien faire fonctionner son ordinateur. Son comportement était amical. Les parents ont signalé une diminution de la sensation de douleur. L’examen clinique a révélé une hypotonie musculaire, en particulier une hypotonie orofaciale avec apparence bouche ouverte et salivation, un visage long, des fissures palpébrales ascendantes, un philtrum court, une lèvre supérieure fine et une lèvre inférieure évertée, un menton pointu et des oreilles basses (figure 1C). Au fil des ans, des tests de caryotypage, de CGH en réseau, de FISH et de méthylation sur la région chromosomique 15q11q13, ainsi que des analyses d’ARX, de VPS13B (MIM: 607817) et d’UBE3A (MIM:601623) avaient été effectués sans résultats pathogènes. Cela nous a incités à effectuer un séquençage diagnostique des trois exomes avec des échantillons d’ADN du proband et des deux parents. Les Exomes ont été enrichis avec le kit SureSelect XT Human All Exon V5 (Agilent) et séquencés en mode d’exécution rapide sur le système de séquençage HiSeq2500 (Illumina). Les lectures ont été alignées sur hg19 avec le BWA (BWA-MEM v.0.7.5a) et les variantes ont été appelées avec l’appelant d’haplotype de la boîte à outils d’analyse du génome (v.2.7-2). Les variantes détectées ont été annotées, filtrées et hiérarchisées avec la plate-forme NGS de Bench Lab (Cartagenia). L’analyse des mutations De novo, en filtrant tous les variants détectés par rapport aux variants parentaux et de population, a identifié un seul changement de séquence de novo non annoté avec un impact sévère sur la structure des protéines (tableau S1C). C’était le CHAMP1 SNV c. 1192C >T résultant en une mutation non-sens à l’acide aminé 398 (p. Arg398∗). La mutation hétérozygote c.1192C >T a été validée et prouvée de novo par séquençage de Sanger (données non présentées).

Le quatrième proband (individu II-2 de la famille D) est un jumeau diamniotique dichorionique d’origine néerlandaise. La mère est tombée enceinte après une fécondation in vitro (FIV) par injection intracytoplasmique de sperme (ICSI) en raison d’une oligoasthénospermie paternelle. La grossesse était compliquée par la prééclampsie. La fille est née à 37 semaines et 2 jours de gestation et a accouché par césarienne. Son poids et sa longueur à la naissance étaient normaux, mais son OFC était inférieur au troisième centile. Directement après la naissance, une légère inclinaison des fissures palpébrales, un cou court avec un pli nucal et des petites lèvres enflées ont été notés. Elle était légèrement hypotonique. Des difficultés d’alimentation et un reflux œsophagien étaient présents au cours des premières semaines de vie, et elle a été nourrie par sonde pendant 10 jours. L’aneuploïdie des chromosomes X, Y, 13, 18 et 21 a été exclue par PCR fluorescente quantitative (qfPCR), et le tableau CGH a donné des résultats normaux. L’IRM cérébrale a d’abord montré une giration réduite et de larges sulci, bien que le diagnostic de schéma gyral simplifié n’ait pas pu être établi. Cependant, l’IRM cérébrale à l’âge de 3 mois était normale. La spectroscopie par résonance magnétique n’a montré aucune anomalie de la choline, de la créatine, du N-acétylaspartate (NAA), de l’inositol, du glutamate/ glutamine ou du lactate. Aucune anomalie cardiaque ou rénale n’a été notée. Son développement moteur a été retardé. Elle a commencé à marcher à l’âge de 18 mois. Les tests de Bayley Scales of Infant Development (BSID-III) à 2 ans et 4 mois ont révélé un retard de développement de 12 mois; sa motricité fine et son développement de la parole ont été retardés. Son langage réceptif était mieux développé que son langage expressif. Elle souffrait d’infections récurrentes des voies respiratoires supérieures et d’une otite moyenne chronique. De plus, une hypermétropie élevée (+ 7 dpt) et un astigmatisme ont été diagnostiqués. Son sommeil était fortement perturbé et il n’y avait aucune amélioration lors du traitement à la mélatonine. Un EEG de sommeil n’a montré aucune anomalie, mais les parents ont signalé des périodes de regard pendant lesquelles elle n’est pas réactive. Son comportement est très ouvert et amical et elle a une sensation de douleur diminuée. Elle a montré des stéréotypies de la main, une hypersensibilité tactile et une auto-stimulation sexuelle. Des difficultés d’alimentation étaient toujours présentes, en particulier lors de l’ingestion de certains aliments solides. L’examen clinique à l’âge de 3 ans a montré de légères caractéristiques dysmorphiques, notamment des sourcils pleins, des plis épicanthiques, un pont nasal large, une légère éversion latérale des paupières inférieures, un philtrum court, une hypotonie orofaciale avec apparence de bouche ouverte, une lèvre supérieure fine et tentée, une lèvre inférieure proéminente, un palais arqué élevé, de petites dents et un diasthème (Figure 1D). Sa démarche était maladroite et légèrement large. Nous avons effectué un séquençage en trois exomes avec des échantillons d’ADN des parents et du proband, comme décrit ci-dessus pour l’individu II-3 de la famille B, qui a identifié un seul changement de séquence de novo non annoté (tableau S1D). Cette délétion de 1 pb à la position de l’ADNc 635 (c. 635delC) dans CHAMP1 devrait modifier le cadre de lecture et induire un codon d’arrêt prématuré à l’acide aminé 218 (p. Pro212Leufs∗7). Le séquençage de Sanger a confirmé la mutation hétérozygote de c.635delC dans le proband (données non montrées) et son absence dans l’ADN sanguin des deux parents.

Une altération délétère indépendante de novo CHAMP1 a déjà été identifiée dans une étude systématique de séquençage de l’exome en trio sur 51 individus présentant une ID sévère non syndromique.2 Cette altération de CHAMP1 est l’une des 87 variantes de novo du groupe proband rapportées sans description clinique détaillée dans le matériel supplémentaire. En raison de l’absence d’autres individus affectés, la pathogénicité de cette variante restait incertaine à ce moment-là. Il s’agissait notamment de la mutation identique non-sens (c. 1192C >T; p. Arg398∗; Figure S4) que nous avons également identifié ici chez l’individu II-2 de la famille C. Ce cinquième proband (individu II-2 de la famille E) est une fille de neuf ans, le deuxième enfant de parents allemands non consanguins en bonne santé. Sa mère a développé une tumeur de Wilms à l’âge de 24 ans; d’autres antécédents familiaux n’étaient pas remarquables. Le proband est né par extraction sous vide après 40 semaines de gestation avec un poids et une longueur de naissance normaux. OFC à la naissance est inconnu, bien qu’il se situait dans la fourchette normale à l’âge de quatre semaines. Le retard de développement psychomoteur est devenu évident au cours de la deuxième année de vie. Elle a commencé à ramper à l’âge de 11 mois et à marcher à l’âge de 20 mois. Les tests à l’échelle de Denver à l’âge de 36 mois ont révélé un retard dans toutes les fonctions, en particulier dans le développement du langage. En effet, le développement de la parole a été nettement retardé et elle vient de prononcer dix mots à l’âge de 4 ans et 8 mois. Ses compétences linguistiques réceptives étaient meilleures en comparaison, mais toujours retardées pour son âge. Des études métaboliques de base, des EEG et une IRM cérébrale à l’âge de 3 ans ont donné des résultats normaux. Un examen neurologique à l’âge de 4 ans a révélé une hypotonie orofaciale. Les parents ont décrit une diminution de la sensation de douleur. À l’examen à l’âge de 4 ans et 8 mois, sa longueur corporelle et son OFC se situaient dans la plage normale, mais elle était en surpoids (IMC 19,8, +3 SD). Elle présentait de légères caractéristiques faciales dysmorphes, notamment des fissures palpébrales ascendantes, des plis épicanthiques, des oreilles basses, un nez proéminent, un philtrum court, une bouche ouverte avec une lèvre supérieure fine et tentée, une lèvre inférieure proéminente et un palais arqué élevé (figure 1E). Sa démarche était maladroite. Son comportement était très amical et ouvert d’esprit. Lors du dernier examen à 8 ans et 11 mois, sa longueur et son OFC sont restés dans la plage normale, mais l’obésité avait augmenté (IMC 23,3, + 3,3 SD). Son discours était brouillé et elle parlait en phrases de trois mots maximum et utilisait en outre des signes de la main. L’hypotonie orofaciale était toujours présente. Les parents ont également signalé une hypotonie tronconique. Pendant ce temps, une hypermétropie (à droite, + 4,50 dpt; à gauche, + 3,50 dpt) et un astigmatisme bilatéral ont été diagnostiqués. Avant l’inclusion dans l’étude de séquençage d’exomes en trio, caryotypage, tests de POISSONS sur la région chromosomique 15q11q13 pour Prader-Willi et Angelman (MIM: 105839), l’analyse de l’X fragile (MIM:300624), le MLPA P245 (syndromes de microdélétion-1, MRC Holland) et l’analyse de tableau-CGH avaient donné des résultats normaux.

Pris ensemble, les cinq individus porteurs d’une mutation CHAMP1 délétère de NOVO sont affectés par l’ID et un développement moteur retardé avec un retard particulièrement sévère dans le développement de la parole. Alors que le développement moteur s’améliorait avec le temps, les troubles de la parole subsistaient. Tous les individus souffraient d’hypotonie musculaire, en particulier tronconique. Une hypotonie orofaciale a été observée chez quatre probands. Des caractéristiques dysmorphiques similaires, y compris un philtrum court, une lèvre supérieure tentée et une lèvre inférieure évertée, ont été observées chez tous les individus. Trois individus présentaient des fissures palpébrales ascendantes, des oreilles basses, un visage long et un menton pointu. Un comportement amical a été décrit chez tous les individus. Une diminution de la sensation de douleur, des difficultés d’alimentation pendant la période néonatale, une hypermétropie et un palais arqué élevé ont été notés chez quatre personnes. Trois individus présentaient des mouvements stéréotypés. Trois individus ont présenté une microcéphalie. Avant d’identifier les mutations responsables de CHAMP1, un certain nombre de tests génétiques spécifiques avaient été effectués. Les diagnostics différentiels génétiques les plus importants étaient les syndromes de Prader-Willi (PWS) et d’Angelman (AS). PWS a été suspecté dans trois probands en raison de difficultés d’alimentation. À l’âge du tout-petit, le développement de la parole fortement retardé, la microcéphalie et la démarche ataxique ont fait du syndrome d’Angelman un diagnostic différentiel important, qui a été testé dans trois probands. L’analyse ARX a été réalisée en raison de l’ID et du retard de la parole chez deux probands mâles.

Notamment, aucune des quatre altérations CHAMP1 identifiées dans notre étude n’était présente dans dbSNP136, la base de données ExAC ou les données sur 1000 génomes, ce qui indique qu’elles sont très rares dans la population et qu’il est peu probable qu’il s’agisse d’altérations sans lien avec la maladie. Des preuves supplémentaires confirmant la nature pathogène des mutations CHAMP1 dans nos probands proviennent d’une étude de séquençage à grande échelle très récente (Déchiffrer les troubles du développement) chez 1 133 individus atteints de DI et de retard de développement. Dans cette étude, des altérations délétères de novo CHAMP1 ont été rapportées chez deux individus indépendants. Le premier proband était un garçon portant le SNV c. 1002G > A qui devait entraîner la variante non-sens à l’acide aminé 334 (p. Trp334∗) et qui présentait une ID, une apnée obstructive du sommeil, des mamelons surnuméraires et une plagiocéphalie. La deuxième sonde était une fille portant le SNV c. 1489C > T, résultant en une variante non-sens à l’acide aminé 497 (p. Arg497∗) et qui présentait une GDD, une hypermobilité articulaire, des anomalies du système collecteur rénal et du SNC, une incoordination et une diastase rectifiée. Les auteurs ont classé CHAMP1 comme un « gène nouveau avec des preuves convaincantes d’un rôle dans les troubles du développement. »4

Les résultats obtenus chez sept individus indépendants confirment donc que les mutations de CHAMP1 sont une cause monogénique d’ID/GDD. Conformément à cette hypothèse, il n’existe pas de variant CHAMP1 à perte de fonction unique déposé dans la base de données ExAC, comprenant plus de 110 000 allèles séquencés à ce locus, ce qui plaide fortement pour un effet délétère des mutations CHAMP1. Notamment, le score d’intolérance à la variation résiduelle (IVR), qui quantifie l’intolérance génique aux mutations fonctionnelles7 de CHAMP1, est de -0,75 (13,71 perc percentile) et donc encore plus bas que le score moyen d’IVR pour les gènes impliqués dans les troubles du développement (0,56; 19,54th percentile). Cela suggère que le degré d’intolérance aux variantes délétères de CHAMP1 est significativement plus prononcé que le degré moyen d’intolérance aux variantes délétères de gènes connus pour avoir des mutations qui causent des troubles du développement.

CHAMP1 est situé au chromosome 13q34 et contient un seul exon codant (ainsi que deux exons 5′ non traduits) codant pour une protéine à doigt de zinc de 812 acides aminés. Il a été démontré que CHAMP1 interagit avec la protéine de contrôle mitotique MAD2L2 et est nécessaire à la localisation de son fuseau. CHAMP1 se localise sur les chromosomes et le fuseau mitotique et régule la localisation du CENPE et du CENPF sur les kinétochores. En outre, il régule l’attachement kinétochore-microtubule et donc l’alignement chromosomique approprié.5 Les mutations affectant les gènes codant pour des protéines qui régulent l’alignement des chromosomes et / ou l’assemblage du fuseau sont une cause bien établie de divers troubles du développement syndromiques et non syndromiques. Les exemples incluent POGZ (MIM: 614787), 4KIF2A (MIM: 602591), TUBG1 (MIM: 191135), 6KIF4A (MIM: 300521) et KIF5C (MIM: 604593), 8CENPE (MIM: 117143), 9 et BUB1B (MIM: 602860).10 Par conséquent, CHAMP1 représente un gène candidat fonctionnel attrayant pour un trouble du développement. Fait intéressant, il a été montré que la localisation de CHAMP1 sur les chromosomes et le fuseau mitotique est régulée par sa région C-terminale contenant des domaines à doigts de zinc. Ces derniers se sont en outre avérés nécessaires à un alignement chromosomique correct.5 Notamment, toutes les mutations délétères de novo identifiées jusqu’à présent, si elles aboutissent à une protéine stable, devraient entraîner la perte de ce domaine C-terminal fonctionnellement important (figure 2).

Structure schématique de la protéine CHAMP1

Les positions des mutations de novo identifiées dans cette étude sont marquées par des flèches verticales et sont indiquées en rouge; les mutations identifiées dans l’étude sur les troubles du développement déchiffrants sont indiquées en noir. Les abréviations sont les suivantes : ZnF, domaine du doigt de zinc; N, N terminus; C, C terminus.

Plusieurs délétions chromosomiques impliquant CHAMP1 ont notamment été rapportées. Les délétions visibles au microscope du chromosome 13q ont été divisées en trois groupes en fonction de la localisation des régions délétées. Les individus du groupe 3, c’est-à-dire ceux dont les points d’arrêt de délétion sont distaux jusqu’au 13q32, se caractérisent par une ID modérée à sévère et, dans la majorité des cas, par l’absence de malformations majeures et de déficiences de croissance.11 Rapports plus récents sur des personnes avec des suppressions de 13t33–13t34 ont élargi ce spectre clinique. Par exemple, une personne aurait une fente palatine, une microcéphalie et une hypospadie en plus de sa DI modérée à sévère avec un retard de parole sévère.12 Un autre individu présentant un retard de croissance intra-utérin, une hypotonie généralisée, un retard grave du langage et un dysmorphisme facial, y compris des plis épicanthaux, serait socialement sortant, semblable aux individus porteurs de SNV rapportés ici.13 Des similitudes cliniques avec les individus rapportés ici existent également chez les individus présentant des délétions submicroscopiques, y compris CHAMP1, rapportées dans la base de données DECIPHER ou dans des publications antérieures. 23 individus sur 26 portant une délétion qui affecte uniquement les bandes chromosomiques 13q33 et 13q34 (taille maximale de 13,5 Mo, tableau S2) affichent ID/GDD. On peut donc émettre l’hypothèse que la délétion de CHAMP1 peut être la cause principale de l’ID/GDD chez les individus ayant des CNV de délétion du terminal 13q. Fait intéressant, plusieurs autres découvertes fréquentes chez les cinq individus rapportés ici sont également présentes chez plusieurs individus présentant des délétions de 13q33–13q34, telles qu’une hypotonie musculaire (n = 5), un palais arqué étroit ou élevé (n = 5), un retard de la parole ou une lèvre supérieure arquée (chacun n = 3), ainsi que des fissures palpébrales ascendantes ou des plis épicanthiques (chacun n = 3). Étant donné l’incomplétude des entrées de la base de données, cela ne doit bien sûr pas être surinterprété. Cependant, certains des probands publiés affichent trois à quatre de ces fonctionnalités supplémentaires.14 Ainsi, CHAMP1 peut être au moins en partie responsable de certaines des caractéristiques cliniques en plus de l’ID chez les individus avec des délétions du chromosome 13q du groupe 3. Étant donné que les résultats cliniques d’individus avec des mutations de novo dans CHAMP1 et dans des probands avec des délétions chromosomiques plus importantes englobant le gène CHAMP1 complet semblent comparables, il est tentant de spéculer que cela pourrait être une indication de l’haploinsuffisance comme mécanisme étiologique commun.

En résumé, nous avons identifié cinq individus atteints d’ID portant des mutations délétères de novo dans CHAMP1. Nos données établissent donc des mutations délétères de CHAMP1 comme cause monogène d’un trouble du développement. De plus, nous fournissons la première description clinique détaillée d’individus présentant des mutations CHAMP1, révélant une ID avec une parole expressive gravement altérée et un développement moteur retardé, une hypotonie musculaire, des difficultés d’alimentation néonatales et une hypermétropie, ainsi que des caractéristiques dysmorphiques légères similaires, comme signes cliniques courants. De plus, nous suggérons que l’analyse génétique de CHAMP1 soit envisagée chez les personnes présentant des formes non classifiées, non syndromiques ou dysmorphiques légères de ID / GDD, en particulier si une hypotonie musculaire et un retard de parole sévère sont présents et que les tests PWS et AS ont donné des résultats normaux. Enfin, nos données mettent davantage en évidence l’importance des kinétochores et de l’alignement chromosomique pour un développement et une fonction neuronaux humains appropriés.