Analyse de Certains cas à partir de la Théorie et de la Pratique de la Science du Vieillissement
Cas 1. Paul et coll. a constaté que la Drosophile déficiente en gazon Mn a une durée de vie inférieure à celle du type sauvage et a fourni la preuve que ce mutant présente des caractéristiques similaires à celles du vieillissement. Cela a été signalé pour de nombreux autres animaux et pour d’autres gazons. La durée de vie des animaux déficients en GAZON est également affectée. Plus récemment, Ivannikov et Van Remmen ont constaté que la carence en Cu, Zn et SOD chez les souris adultes provoque des types spécifiques de dommages qui se produisent également chez les vieilles souris de type sauvage et ont suggéré que ces changements chez les vieilles souris de type sauvage pourraient en partie être dus aux espèces réactives de l’oxygène (ROS).
Il est important de noter que l’analyse des expériences de Paul et al. fournit la preuve qu’une augmentation significative de la mortalité se produit lorsque le taux de production de dommages augmente considérablement. Ces auteurs ont créé un certain nombre de mutants Drosophiles ayant des niveaux de MnSOD progressivement plus bas, ce qui a entraîné une durée de vie progressivement plus courte. Ce qui est le plus intéressant, cependant, c’est que dans la période de décalage essentiellement plate des 10 à 20 premiers jours, la mortalité des animaux de type sauvage n’était pas différente de celle des mutants et que le taux de mortalité initial (α) n’était donc pas influencé par le déficit en SOD. L’analyse de l’auteur, basée sur le modèle de Gompertz, l’a confirmé. Dans le même temps, β ainsi que μ ont augmenté proportionnellement à l’étendue du déficit en SOD. Qu’est-ce qui pourrait expliquer un tel comportement? L’explication apparente, selon le modèle discuté ci-dessus, est que le niveau accru d’O2− est devenu plus toxique seulement après que d’autres causes de vieillissement (dommages) ont augmenté dans le temps, probablement en raison d’une défaillance de certains autres mécanismes d’assurance. Dans cette situation, l’augmentation du niveau d’O2 * s’est synergisée avec ces autres causes de dommages (vieillissement), accélérant ainsi le taux de vieillissement et favorisant la mort. Comme indiqué à la section 3 et plus tôt, le superoxyde a besoin de la coopération d’autres espèces pour tuer.
Le resvératrol a considérablement prolongé la durée de vie de C. elegans et a exercé d’autres effets bénéfiques, tandis que les compromis négatifs étaient minimes. Fait intéressant, le resvératrol a augmenté la durée de vie en prolongeant la phase de retard, alors que la phase exponentielle n’a pas été affectée. Cela indique que le resvératrol n’a pas agi en piégeant directement les radicaux libres, les ROS ou d’autres espèces réactives, car une telle action aurait dû diminuer β. Il a été souligné, à cet égard, que les effets bénéfiques des composés phytochimiques et autres agents, et en particulier du resvératrol, ne peuvent être dus au balayage direct des espèces réactives, car leurs concentrations intracellulaires sont faibles et ne peuvent donc pas rivaliser efficacement avec de nombreuses cibles intracellulaires abondantes pour les espèces réactives. On pense que l’effet bénéfique des composés phytochimiques est dû à l’hormèse. Par conséquent, il est tentant de spéculer que le resvératrol a provoqué une (des) adaptation (s) bénéfique (s) qui a retardé la défaillance du (des) système (s) d’assurance essentiel (s) et donc la synergie entre les causes importantes du vieillissement. En fait, l’effet bénéfique du resvératrol chez plusieurs organismes, dont C. elegans et des souris, est probablement médié par les sirtuines et par le récepteur activé par le proliférateur du peroxysome – coactivateur γ 1α (PGC-1α) et affecte par la suite la fonction mitochondriale.
Il semble que le faible taux de mortalité initiale, qui n’a pas été affecté par l’O2•−, reflète un état où les systèmes d’assurance fonctionnent avec une efficacité maximale et où l’organisme est capable de s’adapter; il y a peu de synergie entre les causes du vieillissement dont l’intensité dans cette période est également faible. Dans le cadre du modèle de Gompertz, cela confirme l’opinion selon laquelle α reflète la protection de base d’un système donné contre les défaillances et les dommages, tandis que β indique le taux de détérioration de cette protection. Selon Kowald, l’équation de Gompertz reflète le vieillissement et donc μ(x) représente le vieillissement et pas seulement la mortalité.
Les paramètres α et β sont plus ou moins analogues à v0 et n, respectivement, dans le modèle décrit ci-dessus. Par conséquent, on pourrait conclure que dans une large mesure nous vieillissons et que le taux de vieillissement augmente puisque le taux de génération de dommages liés au vieillissement (vt) augmente de plus en plus rapidement avec le temps en raison de la puissance croissante des forces destructrices synergiques (causes du vieillissement). On peut s’attendre à ce que les espèces et les individus dont le v0 et le n sont faibles aient une longue durée de vie. Certes, les capacités des organismes à tolérer et à réparer les dommages infligés, ainsi que le taux de déclin de ces capacités avec le temps sont également des facteurs déterminants de la longévité importants. Notez que la défaillance des systèmes qui réparent les dommages augmentera le temps de récupération, ce qui est un facteur important dans le modèle de Mitnitski et al. . Par conséquent, l’augmentation du taux de génération de dommages et l’augmentation du temps de récupération sont des facteurs qui déterminent le taux de vieillissement.
Cas 2. Les théories évolutionnistes du vieillissement ont été revues et il existe un point de vue selon lequel, tandis que les théories mécanistes du vieillissement tentent de répondre à la façon dont nous vieillissons, les théories évolutionnistes peuvent expliquer pourquoi nous vieillissons. Il faut garder à l’esprit que, selon Gavrilov et Gavrilova, ces théories ne sont peut-être pas encore « des théories ultimes achevées, mais plutôt un ensemble d’idées qui elles-mêmes nécessitent une élaboration et une validation supplémentaires »; Le Bourg exprime des pensées similaires.
Selon certaines de ces théories, nous accumulons des traits négatifs (comme ceux qui causent certaines maladies héréditaires) lorsqu’ils nous affectent négativement après la reproduction mais pas plus tôt, car de tels traits ne peuvent pas être éliminés par sélection. Premièrement, ce n’est pas tout à fait le cas, du moins dans le cas des humains et d’autres organismes où la sagesse (aptitude) des personnes âgées contribue à la survie des jeunes. Par conséquent, si un parent qui donne des soins a un tel trait, la descendance est désavantagée et sera soumise à une pression de sélection naturelle accrue. Ce qui est plus pertinent pour la présente discussion, c’est que les hypothèses évolutives n’expliquent pas tout à fait d’un point de vue mécaniste pourquoi de telles maladies commencent après la reproduction. Quelle est l’horloge? L’explication apparente est que dans ces cas, il existe en fait une synergie entre deux types de processus. L’un d’eux est le vieillissement, qui est l’endommagement inévitable de pratiquement toutes les fonctions et structures, et le second est la toxicité due au trait négatif hérité. Cette synergie est susceptible de commencer après un décalage, car les mécanismes d’assurance qui sont importants pour contrer la toxicité causée par le caractère négatif sont encore largement intacts au départ jusqu’à ce qu’ils commencent à échouer plus tard.
Ainsi, les théories de l’évolution à elles seules n’expliquent pas des aspects importants de la raison pour laquelle nous vieillissons. Le vieillissement est un processus inévitable de détérioration qui peut être modulé mais pas complètement arrêté par l’évolution; tôt ou tard, il provoquera le développement de conditions pathologiques et la mort — c’est pourquoi nous vieillissons. Certes, l’évolution peut augmenter la durée de vie de manière significative de plusieurs façons, y compris en changeant l’équilibre entre les mécanismes de longévité / assurance de la santé et la reproduction en faveur du premier. Cependant, en raison des ressources limitées disponibles, la créativité de l’évolution ne peut empêcher le résultat final de l’action implacable des forces destructrices. Par conséquent, les questions de pourquoi et comment nous vieillissons devraient être répondues principalement par des théories mécanistes. Les théories de l’évolution, cependant, devraient pouvoir de mieux en mieux expliquer comment et pourquoi le vieillissement est modulé (accéléré ou ralenti) par l’évolution. Kirkwood et Melov discutent ainsi du rôle de la sélection naturelle dans la « mise en forme » du vieillissement. Ces connaissances nous aideront certainement à concevoir de meilleures stratégies pour « combattre » le vieillissement. À cet égard, quelle est l’explication évolutive des cas où la fertilité diminue avant la mort? Le début de la réponse, qui est important pour la discussion plus loin dans le texte, pourrait être que de cette façon, la naissance d’individus significativement défectueux par des parents qui acquièrent des défauts héritables dus à des dommages liés à l’âge au cours de leur vie individuelle est évitée. Certes, comme dans le cas des humains, il y a aussi d’autres raisons.
Ceci étant dit, il devrait y avoir au moins deux façons de lutter contre les maladies qui se développent après la reproduction. La première consiste à réparer ou à prévenir les dommages causés par le mécanisme toxique déclenché par la maladie et la seconde consiste à prévenir l’échec ou à réparer les personnes touchées par des mécanismes d’assurance adaptés au vieillissement.
Bien sûr, il est diabolique que les causes du vieillissement et / ou des maladies se synergisent et accélèrent mutuellement leur développement. D’un autre côté, une fois que nous avons appris comment ils interagissent, il est plus facile de trouver au moins un traitement partiel en contrecarrant seulement certaines ou même l’une des causes en interaction.
Une discussion plus précise sur certains des points soulevés suit.
Cas 3. Les dommages à l’ADN et l’accumulation accrue de mutations sont souvent suggérés comme des causes importantes du vieillissement et des résultats du vieillissement. Fait intéressant, dans une étude récente impliquant des levures, Kaya et al. a évalué les mutations apparaissant dans les colonies de cellules filles de cellules mères jeunes et âgées, respectivement, et a constaté que bien que le nombre de mutations augmente avec l’âge, les nombres étaient étonnamment faibles. Ils ont estimé moins d’une mutation par durée de vie (réplicative), bien que cela puisse être une sous-estimation, comme ils l’ont noté. Ils n’ont pas non plus observé de changements génomiques structurels significatifs dans ces cellules.
Kaya et coll. interpréter ces résultats comme signifiant que les mutations et les changements génomiques en général ne jouent pas un rôle significatif dans le vieillissement des levures et, à la valeur nominale, il faut conclure qu’elles ne sont pas non plus un résultat significatif du vieillissement. Selon eux, les mutations appartiennent à une catégorie de myriades de « formes de dommages légerswhich qui, prises isolément, ne provoquent pas de vieillissement, le vieillissement peut encore résulter de dommages cumulatifs, auxquels ces formes de dommages contribuent ». Enfin, selon eux, « les formes de dommages légers sont trop nombreuses pour être protégées », ce qui est en accord avec les vues précédemment exprimées par l’un des coauteurs, qui a déclaré également morte la théorie du vieillissement des radicaux libres (FRTA).
Prises à leur valeur nominale et surtout si elles sont valables pour d’autres organismes et pas seulement pour les levures, ces conclusions suggèrent que de nombreux concepts et théories sur le rôle du stress oxydatif et des mutations dans le vieillissement sont probablement erronés ou ont grandement besoin de modifications importantes. De plus, les radicaux libres et le stress oxydatif, considérés comme des causes importantes du vieillissement, endommagent l’ADN et les mutations, comme discuté ci-dessus et plus loin dans le texte. Enfin, l’entretien défectueux du génome et la réparation de l’ADN sont connus pour favoriser les phénotypes de vieillissement prématuré. Il vaut donc la peine, avant d’engager de tels concepts dans la poubelle de l’histoire, d’analyser de manière critique le travail des auteurs et certaines études connexes afin de mieux comprendre le processus de vieillissement en général et en particulier dans les levures.
Plusieurs articles cités par Kaya et al. démontrer qu’au cours de leur durée de vie réplicative, les levures accumulent certains dommages et vieillissent. Ainsi, les vieilles cellules transmettent certaines des molécules endommagées, des protéines agrégées et des mitochondries dysfonctionnelles à leurs cellules filles et les filles de très vieilles mères vivent une vie plus courte (réplicative). Fait intéressant, les petites-filles de vieilles cellules mères sont apparemment capables d’effacer les dommages et leur durée de vie est rétablie à celle des filles de jeunes mères.
Il convient de conclure que, même si les levures vieillissent et accumulent des dommages au cours de leur durée de vie réplicative, ni le taux de vieillissement ni les dommages accumulés n’étaient suffisamment importants pour endommager de manière permanente même la dernière fille d’une mère; en effet, ces filles ont produit des colonies, comme l’ont noté Kaya et al. . Ce qui vient d’être discuté est important pour plusieurs raisons et l’une concerne la validité des conclusions de Kaya et al.
Kaya et coll. discuté d’une étude apparemment contradictoire. Ainsi, Hu et al. trouvé un nombre important de variétés de changements génomiques dans les populations de cellules très anciennes, dont la plupart ont cessé de se diviser. Comme Kaya et coll. fait à noter, il est probable que ces changements se soient produits après le bourgeonnement de la dernière fille. Ils ont en outre émis l’hypothèse que ces changements auraient pu contribuer à la mort des anciennes cellules, définissant la mort comme une incapacité à bourgeonner une fille de plus, mais pas au processus de vieillissement en soi, bien que cela n’explique pas ce qui a causé ces changements. Cependant, en réalité, les levures qui viennent de cesser de se diviser sont tout aussi « mortes » que les autres cellules postmitotiques et sénescentes précoces et que les femmes en période post-ménopausique précoce. En fait, tous vivent plus longtemps après cela et continuent d’être sujets au vieillissement. Les forces destructrices ne se reposent jamais. Que les cellules sénescentes ne meurent pas immédiatement après le bourgeonnement de leur dernière fille et restent métaboliquement actives pendant des jours après que cela soit connu. À cet égard, Zadrag-Tecza et al. et Minois et coll. ont averti que les cellules qui viennent de cesser de bourgeonner des filles ne sont pas encore mortes.
Par conséquent, il pourrait être plus raisonnable de suggérer que les changements génomiques et d’autres formes de dommages résultent du vieillissement et jouent un rôle important dans le vieillissement qui se produit chez une mère après le bourgeonnement de la dernière fille, mais pas avant ce moment. En effet, comme l’a indiqué Vijg, il est probable que les mutations s’accumulent plus facilement dans les tissus postmitotiques (cellules) que dans les tissus en prolifération active. De plus, il est probable que le vieillissement soit relativement modéré jusqu’à la naissance de la dernière fille ou juste avant celle-ci, mais s’accélère par la suite. Pour en savoir plus sur le vieillissement tel qu’il se poursuit dans les cellules qui ont cessé de se diviser et / ou les organismes en période post-reproductive et dans les dernières étapes de la vie, nous devons analyser plusieurs autres articles.
Laun et coll. présenter des preuves d’un stress oxydatif important chez les vieilles cellules de levure (sénescentes ou presque sénescentes) mais pas chez les jeunes cellules de levure.
Un article plus récent de Brandes et al. est également informatif, bien qu’ils aient étudié les levures vieillissantes chronologiquement qui ont cessé de se diviser lorsqu’elles se sont approchées de la phase stationnaire. Ils ont observé que peu de temps après que les cellules cessent de se diviser, un changement pro-oxydant se produit. Plus précisément, le taux de NADPH diminue, tandis que les thiols protéiques s’oxydent considérablement. Dans certains cas, l’oxydation s’accélérait automatiquement. Il ressort également de leurs résultats que, dans le même temps ou peu de temps après ces événements, la mortalité des levures, qui était négligeable au départ, a commencé à s’accélérer. On pourrait en conclure qu’après que les levures ont cessé de se reproduire, elles ont subi un vieillissement et des dommages accélérés, suggérant des causes synergiques en action. Ce vieillissement accéléré a conduit à des conditions pathologiques et à une mort réelle (finale) et pas seulement à la reproduction des levures.
Voici un résumé de ce que nous avons appris jusqu’à présent à la suite de l’analyse effectuée: Au cours de la durée de vie réplicative des levures, certains dommages, tels que des agrégats de protéines et certaines mutations, s’accumulent et cela peut potentiellement entraîner d’autres dommages. Les dommages accumulés au cours de la durée de vie réplicative, mais non dus à des mutations, sont suffisants pour éliminer la capacité des cellules à se reproduire mais ne les tuent pas au sens littéral du terme. Dans la période suivante, à la suite de dommages supplémentaires, le vieillissement s’accélère, probablement parce que les causes du vieillissement, dont les niveaux augmentent, se synergisent les unes avec les autres et cela conduit finalement à la mort. Les causes synergiques comprennent probablement des changements génomiques et la formation d’agrégats, ainsi que d’autres formes de dommages tels que le stress oxydatif.
La fin de la durée de vie réplicative des levures est la fin de leur période réplicative et non de leur vie, et les résultats de Kaya et al. suggérez fortement que les mutations ne font pas partie du mécanisme qui arrête la réplication. La nature de ce mécanisme a été discutée récemment par Bilinski et Zadrag-Tecza. À cet égard, le stress oxydatif est un bon candidat pour un mécanisme qui arrête la réplication ou pourrait au moins être l’un des facteurs qui la déclenche. Ainsi, les mutants déficients en SOD ou en glutathion peroxydase ont une durée de vie réplicative considérablement plus courte. Il est probable que l’évolution ait préservé ce mécanisme et peut-être même l’avoir perfectionné et synchronisé, car la production de filles significativement altérées est peu susceptible d’être bénéfique pour le groupe et pour l’espèce. L’analogie avec les humains est évidente. Bilinski et Zadrag-Tecza appellent à la prudence quant à l’utilisation de la levure comme organisme modèle de gérontologie. Quoi qu’il en soit, il semble évident qu’une compréhension correcte de la nature du vieillissement chez les levures ainsi que chez l’homme ne peut être obtenue en étudiant uniquement les changements qui se produisent avant la fin de la durée de vie reproductive. Ainsi, de toute évidence, les levures et de nombreuses autres cellules et organismes pourraient être considérés comme étant dans la phase de retard du vieillissement ou dans la première période d’accélération, où le vieillissement, bien que progressant, ne s’est pas accéléré de manière significative, du moins jusqu’à environ la dernière phase de la période de reproduction. En savoir plus sur la chronologie du passage de la période de latence, qui pourrait également être appelée période de mortalité latente, à celle du vieillissement accéléré et de la mortalité chez l’homme peut être lu dans la revue de Salinary et De Santis. Tout cela ne doit pas être considéré comme signifiant que les dommages liés au vieillissement (y compris les mutations) ne se produisent pas du tout dans les cellules en division et avant la fin de la reproduction et que de tels dommages ne peuvent pas contribuer au développement de maladies, en particulier chez les organismes ayant une durée de vie chronologique plus longue que les levures.
On pourrait supposer que le déplacement pro-oxydant observé par Brandes et al. dépend de l’espèce ou de la condition. Comme le discutent les auteurs, cela n’est pas probable car des changements similaires ont également été observés dans des expériences avec des rongeurs vieillissants. Certains des résultats les plus définitifs ont été obtenus dans les laboratoires de Sohal et Orr, qui ont observé un changement pro-oxydant similaire chez les mouches des fruits vieillissantes. De plus, ils ont fait un nombre important d’observations importantes telles que la surproduction d’enzymes antioxydantes telles que la glucose-6-déshydrogénase, la thiorédoxine réductase et les peroxirédoxines 3 et 5 augmentait la durée de vie de la Drosophile et que la durée de vie de la Drosophile sous-exprimant à la fois la peroxirédoxine 3 et la peroxirédoxine 5 était cinq fois plus courte que celle du type sauvage. L’importance des conclusions de Sohal, Orr et de collègues a été soulignée dans mon examen précédent.
Les résultats de Brandes et al. et de Sohal, Orr et ses collègues soutiennent FRTA malgré le manque de preuves claires que la production de ROS a été considérablement augmentée. Ce que ces auteurs ont observé chez les levures vieillissantes et la Drosophile, c’est le développement spectaculaire du stress oxydatif, car l’état atteint après le changement pro-oxydant est un stress oxydatif et devrait être appelé ainsi. Selon la définition originale et toujours valable du Sies, le stress oxydatif est « une perturbation de l’équilibre pro-oxydant–antioxydant en faveur du premier. »En d’autres termes, le stress oxydatif peut résulter soit d’une production accrue de radicaux libres, de ROS et d’autres oxydants, soit d’une diminution de la capacité des enzymes et des antioxydants à piéger ces espèces et / ou à réparer les dommages causés par elles. Notez que dans tous ces cas, les espèces qui causent les dommages sont les radicaux libres, les ROS et autres oxydants; c’est l’essence de la théorie du vieillissement FRTA / stress oxydatif! À cet égard, le NADPH et les thiols sont importants pour la réparation réductrice des enzymes inactivées, des formes oxydées d’antioxydants, etc., entre autres. Ce sujet a également été discuté précédemment. Cependant, les radicaux libres et même les oxydants en général, bien que causes importantes du vieillissement, ne sont qu’une des causes de dommages et donc du vieillissement. Cela a été réalisé par beaucoup et donc FRTA n’est qu’une partie, bien qu’importante, de GTA.
Les observations faites par Gladyshev et ses collègues sont très importantes pour les sujets en discussion. Ils ont préparé et analysé une souche de levure mutante (désignée Δ8) dépourvue de huit thiol peroxydases (peroxiredoxines et glutathion peroxydases) impliquées dans l’élimination de H2O2. Cette souche avait une durée de vie réplicative significativement plus courte et a évidemment accumulé de graves dommages, entraînant une augmentation spectaculaire des mutations ponctuelles et une diminution du taux de croissance. De plus, lorsque le mutant était soumis à une accumulation de mutations à long terme, la durée de vie et le taux de croissance étaient encore réduits. Tout cela semble suggérer que les mutations qui éliminent ou diminuent l’activité de certaines enzymes sont capables de provoquer le vieillissement, dans ce cas principalement en provoquant un stress oxydatif, qui à son tour a entraîné beaucoup plus de mutations. De toute évidence, les dommages causés par les actions coopératives de ces mutations et d’autres causes étaient suffisamment importants pour entraîner un vieillissement précoce et affecter considérablement même la capacité de reproduction du mutant. De plus, on peut s’attendre à ce que le vieillissement s’accélère plus rapidement sous des contraintes, ce que le type sauvage subira inévitablement. Remarquablement, l’expression d’une seule thiol peroxydase pourrait atténuer de manière significative le phénotype des cellules ∆8.
Une observation de Fomenko et al. est important pour la présente discussion et pour la discussion sur le rôle du H2O2 et d’autres ROS en tant qu’agents de signalisation et / ou toxiques et responsables du vieillissement. Ainsi, ils ont constaté que le mutant Δ8 était incapable d’activer et de réprimer l’expression génique en réponse à H2O2. Comme discuté par les auteurs, cela suggère que H2O2 est impliqué dans le processus de signalisation redox uniquement parce qu’il est un substrat des peroxydases, tandis que des réactions secondaires avec d’autres thiols, protéines, etc. jouer un rôle insignifiant, le cas échéant, contrairement à ce que beaucoup croient. Il semble logique de conclure que ces réactions secondaires du H2O2 causent des dommages, qui doivent être constamment (de manière réductrice ou non) réparés, plutôt que de jouer un rôle dans une signalisation spécifique.
Alors que l’analyse de la littérature pertinente pourrait se poursuivre pratiquement pour toujours, celle qui a été faite jusqu’à présent semble essentiellement soutenir fortement, sinon prouver, les points de discussion.
