Gènes de gardien
Pourquoi la mutation d’une seule copie d’un gène suppresseur de tumeur rend-elle un individu si sujet au cancer si de nombreux gènes doivent être mutés pour atteindre l’état entièrement néoplasique? De nombreux gènes suppresseurs de tumeurs jouent également un rôle, directement ou indirectement, en tant que « gardiens ». »Les gènes gardiens sont des gènes responsables du maintien d’autres gènes en bonne santé (c’est-à-dire de la suppression de la mutation). Le gène p53 est un bon exemple de gène suppresseur de tumeur doté d’une certaine capacité de prise en charge. Ce gène est muté dans plus de 50% de toutes les tumeurs humaines et est donc un contributeur majeur à la progression du cancer. En plus de jouer un rôle de régulation directe de la croissance, p53 joue un rôle secondaire en aidant le génome à se remettre de mutations dommageables. Il joue un rôle essentiel dans un « point de contrôle » du cycle cellulaire avant la réplication de l’ADN, qui permet à la cellule de faire une pause et de réparer l’ADN endommagé, ou signale à la cellule de se détruire par une voie appelée « apoptose » si elle est trop gravement endommagée. Ainsi, les défauts du gène p53 entraînent une diminution de la capacité de la cellule à soigner les dommages causés à son propre ADN. Cela conduit alors à des taux de mutation plus élevés, spontanément ou en raison d’une exposition à des mutagènes, entraînant une accumulation rapide de défauts dans d’autres gènes.
Les vrais gènes « gardiens », cependant, sont généralement plus directement impliqués dans la réparation de l’ADN et créent des niveaux de mutation beaucoup plus élevés que ceux normalement associés aux mutations p53. De plus, ils peuvent provoquer des taux de mutation élevés même dans les cellules qui ne sont pas exposées aux mutagènes. Deux des gènes gardiens les mieux étudiés sont mlh1 et msh2, qui sont des gènes impliqués dans la réparation de l’inadéquation des bases d’ADN qui ont été mal incorporées lors de la réplication de l’ADN. Ainsi, les mutations dans ces gènes augmentent considérablement le taux de mutations ponctuelles dans les gènes. Avec ce taux de mutation plus élevé, il s’agit alors de savoir quand suffisamment de mutations se produiront pour provoquer le développement d’une tumeur, plutôt que si une tumeur pourrait se développer.
Il existe des types d’instabilité de l’ADN, autres que la réparation des discordances, qui sont encore plus fréquents dans le cancer. Les mécanismes de ces types d’instabilités sont moins bien compris, mais ils impliquent la délétion ou la duplication de segments principaux de chromosomes, les translocations chromosomiques, l’aneuploïdie et d’autres aberrations chromosomiques. Ces instabilités chromosomiques contribuent à la progression du cancer de plusieurs façons.
Les délétions de segments d’ADN peuvent entraîner la perte de gènes suppresseurs de tumeurs (Figure 3), ce qui conduit la tumeur à se développer de manière plus agressive. Les duplications de segments de chromosomes peuvent entraîner une augmentation du nombre de copies de protooncogènes (Figure 1), conduisant à des niveaux d’expression plus élevés qui conduisent ces gènes à stimuler la croissance tumorale. Il a également été constaté que les translocations chromosomiques contribuent à la tumorigénèse en provoquant la fusion d’un oncogène avec un gène différent (figure 1). La translocation chromosomique entraîne généralement la fusion du proto-oncogène avec un gène différent sur l’autre chromosome. Le modèle d’expression du gène de fusion dans les tissus du corps est généralement modifié par rapport à l’expression normale du proto-oncogène. Encore une fois, cela peut entraîner des types de tumeurs spécifiques.
Dans un certain nombre de maladies génétiques, telles que le syndrome de Bloom et l’anémie de Fanconi, le défaut principal semble être l’instabilité chromosomique. Les personnes atteintes de ces syndromes sont également très sensibles à la tumorigenèse. Ainsi, il est clair qu’un certain nombre de gènes uniques peuvent contribuer à ce type d’instabilité. Le gène du syndrome de Bloom semble être une hélicase qui est probablement impliquée dans certains aspects de la réplication chromosomique. Un certain nombre de gènes différents peuvent en fait causer l’anémie de Fanconi, bien que leurs fonctions soient inconnues. Ainsi, un nombre important de gènes individuels sont susceptibles de contribuer à l’instabilité chromosomique des tumeurs si elles sont endommagées.
