3.2 Administration d’agents chimiothérapeutiques
La chimiothérapie utilisée pour le traitement du cancer présente de nombreux défauts en raison de la toxicité des médicaments pour les cellules saines normales et de la résistance développée par les cellules tumorales au médicament anticancéreux. Les inconvénients majeurs de la chimiothérapie anticancéreuse utilisée sont l’absence de cible spécifique aux cellules tumorales et donc un mauvais effet antitumoral. Le défi dans le traitement du cancer est de savoir comment administrer un médicament intact au cytosol de chaque cellule cancéreuse, en épargnant les cellules saines.
Il a été démontré que les polyarginines transportent des cargaisons supérieures à 500 Da par électroporation moléculaire à travers la membrane cellulaire, ce qui peut résoudre une partie du problème d’administration du médicament. Cependant, l’utilisation de lieurs et d’anions bien choisis peut aider à cibler les cellules cancéreuses et contribuer au succès du processus de conjugaison. Par exemple, le récepteur de la chimiokine CXC 4 (CXCR4) est surexprimé dans différents types de cancer, y compris le cancer de la prostate, du sein, du côlon et du poumon à petites cellules. Snyder et coll. liaison du ligand récepteur CXCR4, DV3, à deux peptides anticancéreux transductibles: un peptide activant la p53 (DV3-TATp53C’) et un peptide antagoniste de la kinase 2 dépendante de la cycline (DV3-TAT-RxL). Le traitement des cellules tumorales exprimant le récepteur CXCR4 avec les peptides ciblés DV3-TATp53C’ ou DV3-TAT-RxL a entraîné une amélioration de la destruction des cellules tumorales par rapport au traitement avec des peptides parentaux non ciblés. De plus, le facteur 1 inductible par l’hypoxie (HIF), le facteur de transcription central de l’homéostasie de l’oxygène, est régulé par les domaines de dégradation dépendants de l’oxygène (ODD) de ses isoformes α (HIFa). Les séquences amino- et carboxyl-terminales d’ODD (NODD et CODD) ont été fusionnées en TAT et injectées dans des éponges implantées par voie sous-cutanée (c.s.) chez des souris par William et al. Ils ont démontré que cette injection provoque une réponse angiogénique locale nettement accélérée et une induction de l’expression du gène transporteur-1 du glucose, ouvrant ainsi des voies thérapeutiques supplémentaires pour les maladies ischémiques.
Dans certaines cellules cancéreuses, telles que le mélanome (cancers oculaires courants chez l’adulte), la p53 semble être inhibée par la surexpression de la HDM2. Un peptide transductible qui inhibe HDM2 et Bcl-2 pour leur capacité à induire une apoptose spécifique à la tumeur dans ces cellules a été testé. Dans cette étude, il a été démontré que le peptide anti-Bcl-2 induisait une apoptose dans les cellules tumorales mais provoquait également des niveaux variables de toxicité dans les cellules et les tissus normaux. Au contraire, le peptide anti-HDM2 a induit une apoptose dans les cellules tumorales, avec peu d’effet sur les cellules normales dans une gamme de doses thérapeutiques. Ce peptide a également provoqué une régression du rétinoblastome dans les yeux du lapin, avec des dommages minimes aux tissus oculaires normaux. Ils concluent que l’inhibition du HDM2 peut être une stratégie prometteuse pour le traitement du mélanome uvéal et du rétinoblastome, et que cette stratégie peut être une technologie efficace pour l’administration locale d’un traitement anticancéreux à l’œil.
La plupart des patients atteints de carcinomes rénaux sporadiques (CCR) présentent une mutation du gène suppresseur de tumeur d’Hippel-Lindau (VHL). La conjugaison du domaine de transduction protéique de la protéine VIH-TAT à la séquence d’acides aminés (104-123) dans le domaine bêta du produit du gène VHL (pVHL) a arrêté puis réduit la prolifération et l’invasion des cellules cancéreuses rénales 786-O in vitro. En outre, les injections quotidiennes d’i.p. avec le conjugué ont retardé et, dans certains cas, provoqué une régression partielle des tumeurs rénales implantées dans le flanc dorsal de souris nues.
Le gène suppresseur de tumeur p16INK4A, un inhibiteur de cdk3 4, est souvent inactivé par mutation intragénique, délétion homozygote et silençage transcriptionnel associé à la méthylation dans un grand nombre de cancers humains, principalement dans le cancer du pancréas. Les animaux traités avec le peptide synthétique dérivé de p16 couplé à la séquence porteuse d’Antennapedia, dans laquelle nous avons désigné le peptide Trojan p16, ont montré des tumeurs s.c. AsPC-1 et BxPC-3 réduites, respectivement. Ainsi, nous concluons que le système peptidique Trojan p16, un peptide orienté gène couplé à un vecteur peptidique, fonctionne pour la thérapie expérimentale du cancer du pancréas.
Récemment, il a été montré par Sonia et al. le couplage de la doxorubicine (Dox) à trois peptides pénétrant les cellules Tat, pénétratine et maurocalcine (Dox-CPPs) est une bonne stratégie pour surmonter la résistance à la Dox dans les cellules cancéreuses du sein MDA-MB 231 et les cellules CHO (Figure 3). Nous avons également signalé que tous les conjugués sont capables de favoriser l’apoptose cellulaire dans les cellules résistantes au cancer du sein MDA-MB 231 à une concentration moindre nécessaire pour le Dox seul. En effet, il a été démontré que la mort par apoptose était corrélée à la dégradation internucléosomique en échelle, à la contraction de la chromatine, à l’activation de la caspase, à l’activation de Bad et de Bax par oligomérisation sur la membrane mitochondriale et à la libération du cytochrome c. Malgré la surexpression efficace de Bcl-2 dans l’apoptose induite par la Dox seule, une telle puissance s’est avérée insuffisante en cas de mort apoptotique cellulaire déclenchée par la Dox-CPP. Sinon, ces résultats suggèrent qu’il existe d’autres voies de signalisation apoptotiques, indépendantes de la voie mitochondriale, impliquées dans l’apoptose Dox-CPP. De plus, une plus grande efficacité du Dox lorsqu’il est couplé à des CPP n’est pas seulement due à son accumulation plus élevée sur les cellules mais également à l’incitation d’autres voies de signalisation. Ces voies comprennent les récepteurs de mort et l’activation de la voie JNK.
Une autre étude dirigée par Leslie Walker et al. a montré que la Dox conjuguée à la fois à ELP et à SynB1 empêche le développement de tumeurs chez la souris. En fait, la conjugaison de Dox à SynB1-ELP était plus efficace dans l’inhibition tumorale en condition hyperthermique que la Dox seule, qui était deux fois plus élevée. Une telle conception a été considérée comme des candidats peptidiques prometteurs pour l’administration de médicaments. L’activité anticancéreuse de Dox a également été améliorée lors de la construction d’un système d’administration de médicaments en développant des nanosphères d’or (GNSs) de 25 nm conjuguées à quatre CPP α-hélicoïdaux.
Un point quantique thermiquement sensible qui présente un comportement d’absorption cellulaire « à la demande » via un « blindage / dessablage » de CPP induit par la température à la surface a été synthétisé. Le Poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm) et le CPP ont été biotinylés à leurs extrémités terminales et co-immobilisés sur la surface des points quantiques revêtus de streptavidine (QDs-Strep) par interaction biotine-streptavidine. À savoir, sous une température critique de solution (LCST) plus basse, les chaînes de PNIPAAm hydratées bloquaient l’absorption cellulaire du CPP. Cet effet a été décomposé lorsque la LCST a été augmentée pour permettre l’exposition de fragments de CPP à la surface cellulaire, ce qui a conduit à l’absorption cellulaire de QD.
