RÉSUMÉ: Dans une étude de phase II, 66 patientes atteintes d’un cancer du sein avancé (âge médian de 56 ans; intervalle, 28 à 75 ans) ont été traitées par du paclitaxel (Taxol), 175 mg/m2 perfusés pendant 3 heures, et du carboplatine (Paraplatine), dosés pour atteindre une zone sous la courbe concentration-temps (ASC) de 6 mg min/mL; le traitement a été répété toutes les 3 semaines. Au total, 38 (58 %) patients avaient déjà reçu une chimiothérapie adjuvante, 21 avec un schéma thérapeutique contenant une anthracycline ou une mitoxantrone (Novantrone). En mai 1997, 295 cycles de paclitaxel-carboplatine ont été administrés, dont 248 (84 %) à pleine dose. L’intensité de dose relative du paclitaxel est de 0,9 (plage de 0,5 à 1,2). Sur les 66 patients, 8 (12%) ont obtenu une réponse complète et 27 (41%) une réponse partielle, pour un taux de réponse total de 53%. Les toxicités de grade 3 à 4 comprennent l’anémie (5%), la leucopénie (25%), la thrombocytopénie (5%), les nausées / vomissements (7%), les myalgies / arthralgies (4%), les réactions allergiques, la neurotoxicité et l’infection (2 % chacune). L’alopécie a été universelle. Le délai médian de progression est de 8,9 mois; la survie médiane n’a pas encore été atteinte. Nous concluons que l’association du paclitaxel et du carboplatine a une activité significative dans le cancer du sein avancé et peut facilement être administrée en ambulatoire avec une toxicité gérable.

Le Paclitaxel (Taxol) est l’un des nouveaux médicaments anticancéreux les plus excitants, avec une activité clinique impressionnante dans plusieurs types de tumeurs, telles que les cancers de l’ovaire, du sein, du poumon et de la tête et du cou. En outre, un certain nombre d’essais cliniques ont établi l’activité de ce médicament chez des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé, même chez celles précédemment traitées avec des anthracyclines.

Deux études ont rapporté que l’association du paclitaxel et du cisplatine (Platinol) était très efficace dans le cancer du sein avancé. La substitution de la carboplatine (Paraplatine) au cisplatine permet d’administrer le traitement en ambulatoire, même chez les patients présentant une fonction cardiaque ou rénale compromise. Le carboplatine a également démontré une activité significative chez des patientes non traitées atteintes d’un cancer du sein avancé.

Notre groupe a récemment publié les résultats d’une étude de phase II de l’association du paclitaxel et du carboplatine dans le cancer du sein avancé résistant aux anthracyclines. L’excellente tolérance et l’activité définie de cette association nous ont incités à mener la présente étude de phase II évaluant son utilisation comme chimiothérapie de première intention chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé.

Patients et méthodes

Critères d’inclusion et d’exclusion — Pour être éligibles à la présente étude, tous les patients devaient remplir tous les critères suivants: (1) preuve histologique d’un cancer du sein inopérable, localement avancé (stade IIIB) ou métastatique; (2) maladie mesurable ou évaluable en dehors des zones précédemment irradiées, sauf si une progression ultérieure a été documentée; (3) statut de performance £ 2 sur l’échelle du Groupe d’oncologie coopérative de l’Est (ECOG); (4) âge 3 18 ans; (5) fonction adéquate de la moelle osseuse, hépatique et rénale; (5) une espérance de vie de 3 3 mois; et (6) un consentement éclairé selon nos politiques institutionnelles. La radiothérapie palliative ou l’hormonothérapie préalable était autorisée, mais elle devait être interrompue au moins quatre semaines avant l’entrée dans l’étude.

Les patients ont été exclus de l’étude s’ils présentaient l’une des caractéristiques suivantes: (1) métastases cérébrales symptomatiques; (2) antécédents passés ou actuels de néoplasme, à l’exception d’un cancer de la peau non mélanome ou d’un carcinome in situ du col de l’utérus traité avec une intention curative; (3) antécédents d’arythmies auriculaires ou ventriculaires et / ou d’insuffisance cardiaque congestive, même; (4) neurotoxicité motrice ou sensorielle préexistante de grade 2, selon les critères de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS); (5) infection active ou autre affection médicale sous-jacente grave qui entraverait la capacité du patient à recevoir un traitement protocolaire; ou (6) grossesse.

L’évaluation du prétraitement comprenait des antécédents médicaux complets, un examen physique, un nombre complet de cellules sanguines (CBC), un panel de biochimie complet, un électrocardiogramme, une radiographie pulmonaire, un scanner osseux, une échographie hépatique et une tomodensitométrie (TDM), comme indiqué. Le nombre de CBC et les biochimies ont été répétés avant chaque traitement de chimiothérapie.

Schéma thérapeutique — Le schéma de chimiothérapie consistait en paclitaxel, à une dose de 175 mg / m2 infusé pendant trois heures, suivi immédiatement de carboplatine, dosée pour atteindre une aire sous la courbe concentration-temps (ASC) de 6 mg × min / mL (selon la formule de Calvert). Le carboplatine a été dilué dans 500 mL de solution saline normale et administré en perfusion de 30 minutes. Le traitement a été répété toutes les trois semaines dans une clinique externe.

Tous les patients ont été prétraités par dexaméthasone, 20 mg par voie intramusculaire 12 et 6 heures avant l’administration de paclitaxel; et le maléate de diméthidène, 4 mg, et la cimétidine, 150 mg par voie intraveineuse, tous deux administrés 30 minutes avant l’administration de paclitaxel. Tous les patients ont reçu de l’ondansétron (Zofran) comme traitement antiémétique.

Évaluation de la réponse tumorale — La réponse tumorale a été évaluée tous les trois cycles si un scanner était nécessaire pour documenter une maladie mesurable ou évaluable, ou après chaque cycle si l’examen clinique était adéquat pour l’évaluation de la réponse.

Modifications de dose / Traitements de toxicité – Les doses de médicament ont été réduites en cas de granulocytopénie ou de thrombocytopénie pendant 3 à 7 jours ou en cas de neutropénie fébrile. Les doses suivantes ont été utilisées pour modifier la dose de paclitaxel: niveau 0, 175 mg / m2; niveau 1, 150 mg / m2; niveau 2, 120 mg / m2; et niveau 3, 100 mg / m2. Tout patient ne pouvant tolérer la dose de 100 mg / m2 a été retiré de l’étude. L’augmentation de la dose n’était pas autorisée.

Le facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF, filgrastim), à raison de 5 mg/kg/jour, a été administré chez des patients ayant développé une neutropénie fébrile ou dont le nombre absolu de neutrophiles (ANC) a diminué à moins de 1 000/mL. Chez ces patients, le G-CSF a été administré de manière prophylactique pendant tous les cycles suivants.

Si une neutropénie et/ou une thrombocytopénie de grade 2 étaient présentes pendant 3 à 7 jours (pour deux comptes consécutifs à 1 semaine d’intervalle) malgré l’utilisation du G-CSF, la dose de paclitaxel était réduite d’une dose. De même, en cas de neutropénie et/ou de thrombocytopénie de grade 3, la dose de paclitaxel a été diminuée de deux doses. Chez les patients ayant développé une neutropénie fébrile avec ou sans infection documentée et / ou saignement sévère, la dose de paclitaxel a été réduite de trois doses. L’ANC devait être de 3 1 500 / mL et la numération plaquettaire de 3 100 000 / mL avant le début du cycle de traitement suivant.

Chez les patients ayant développé une thrombocytopénie ou une granulocytopénie de grade 3 ou 4, la dose de carboplatine a été réduite de manière à donner une ASC de 5 ou 4 mg × min / mL, respectivement, dans tous les cycles ultérieurs. Si la récupération hématologique n’a pas eu lieu après 2 semaines, le patient a été retiré de l’étude.

En cas de mucite de grade 3, la dose de paclitaxel a été réduite d’une dose et celle de carboplatine a été abaissée pour atteindre une ASC de 5 mg × min/mL. Chez les patients présentant une neurotoxicité de grade 4, des réactions d’hypersensibilité sévères, des arythmies symptomatiques, un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, le traitement a été interrompu et le patient a été retiré de l’étude. Les critères de toxicité étaient ceux adoptés par l’OMS.

Points finaux de l’efficacité — Le temps de progression a été calculé à partir de l’initiation du traitement par le paclitaxel et le carboplatine jusqu’à la date à laquelle la progression de la maladie a été documentée pour la première fois, et la survie a été calculée à partir de l’initiation du paclitaxel-carboplatine jusqu’à la date du dernier contact ou de la date du décès. Les patients qui étaient sans progression ou qui étaient en vie le jour de la dernière mise à jour ont été censurés. Les patients atteints de causes probablement liées au traitement ont été considérés comme s’ils présentaient une progression tumorale au moment du décès. Le temps de progression et de survie ont été calculés par la méthode de Kaplan-Meier.

Résultats

De janvier 1996 à mars 1997, 66 patients ont participé à l’étude. Les caractéristiques du patient et de la tumeur sélectionnées sont présentées dans le tableau 1. La plupart des patients étaient symptomatiques à la présentation et présentaient deux sites métastatiques ou plus. Au total, 38 patients (58 %) avaient déjà reçu une chimiothérapie adjuvante, dont 21 avaient été traités avec un schéma thérapeutique contenant une anthracycline ou une mitoxantrone (Novantrone). L’intervalle médian sans rechute de ces 21 patients était de 28 mois (intervalle de 8 à 80 mois). L’intervalle sans rechute était de £ 1 an chez 4 patients et > 1 an chez 17 patients.

Au 1er mai 1997, 34 patients avaient terminé les six cycles de traitement par paclitaxel-carboplatine tandis que 10 patients poursuivaient toujours leur traitement. Les raisons de l’arrêt du traitement étaient la progression tumorale (17 patients), la mort précoce (2 patients), le retrait volontaire (1 patient) et la toxicité (2 patients). Au total, 295 cycles ont été administrés, dont 248 (84%) à pleine dose. L’intervalle médian entre les cycles est de 21 jours (plage de 19 à 38 jours). L’intensité de dose relative du paclitaxel est de 0,9 (plage de 0,5 à 1,2).

Jusqu’à présent, 8 patients (12%; intervalle de confiance à 95%, 4% à 20%) ont obtenu une réponse complète et 27 (41%; IC à 95%, 29% à 53%) une réponse partielle, pour un taux de réponse total de 53% (IC à 95%, 41% à 65%). Parmi les 21 patients ayant déjà reçu un schéma chimiothérapeutique adjuvant contenant de l’anthracycline ou de la mitoxantrone, quatre ont obtenu une réponse complète et neuf une réponse partielle à l’association du paclitaxel et du carboplatine. Des réponses complètes ont été observées dans les métastases des tissus mous, osseuses, hépatiques et pulmonaires.

Les toxicités de grade 3-4 ont inclus l’anémie (survenant chez 5% des patients), la leucopénie (25%), la thrombocytopénie (5%), les nausées / vomissements (7%), les myalgies /arthralgies (4%), les réactions allergiques, la neurotoxicité et l’infection (2 % chacune). L’alopécie a été universelle.

En mai 1997, 29 (44 %) patients ont présenté une progression tumorale et 8 (12 %) sont décédés. Le temps médian avant la progression tumorale est de 8,9 mois (plage allant de 0,5 à 14,6 mois et plus), alors que la survie médiane n’a pas encore été atteinte.

Discussion

Dans cet article, nous décrivons les résultats préliminaires d’une étude de phase II évaluant l’association du paclitaxel (administré par perfusion de 3 heures) et du carboplatine chez des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé. À notre connaissance, il s’agit de la première étude faisant état de l’activité de ce régime en tant que chimiothérapie de première intention dans le cancer du sein avancé.

Le paclitaxel a été testé en association avec plusieurs autres médicaments dans le cancer du sein avancé. Récemment, l’association du paclitaxel au cisplatine a suscité un intérêt croissant. L’activité de cette combinaison dans le cancer de l’ovaire en fait un régime attrayant pour le traitement d’autres tumeurs malignes épithéliales, y compris le cancer du sein. La substitution du carboplatine au cisplatine permet d’administrer un traitement ambulatoire, même chez les patients atteints de maladies comorides graves qui empêchent la préhydratation ou l’administration d’anthracyclines.

Le taux de réponse global de 53% produit par l’association de paclitaxel et de carboplatine observée dans la présente étude semble être plus élevé que celui obtenu avec une dose et un calendrier similaires de paclitaxel à agent unique dans le cancer du sein avancé. Cependant, des conclusions définitives sur la supériorité de l’association par rapport au paclitaxel en monothérapie ne peuvent être tirées, car des essais randomisés comparant les deux schémas thérapeutiques n’ont pas été menés.

Une conclusion intéressante de notre étude était l’excellente tolérabilité de la combinaison. Des toxicités graves ont été rarement observées, à l’exception de la leucopénie, qui a été notée dans un quart de la population de patients. Cependant, l’utilisation ultérieure de G-CSF a amélioré cet effet secondaire chez la plupart des patients.

Conclusions

La présente étude a démontré que l’association du paclitaxel (administré par perfusion de 3 heures) et du carboplatine a une activité significative dans le cancer du sein avancé et peut être facilement administrée en ambulatoire avec une toxicité gérable, en particulier chez les patients chez lesquels l’administration d’anthracyclines ou de cisplatine est exclue en raison d’autres maladies comorbides. Des études randomisées comparant cette association avec d’autres régimes actifs dans le cancer du sein avancé sont justifiées.

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