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Le gène CHD1 code pour une protéine de remodelage de la chromatine dépendante de l’ATP exprimée de manière ubiquitaire qui régule l’ouverture de la chromatine et joue un rôle dans la transcription (résumé par Pilarowski et al., 2018).

Le gène murin ‘chromodomaine helicase ADN-binding protein-1’ (Chd1) a été isolé par Delmas et al. (1993) dans une recherche de protéines qui lient un élément promoteur de l’ADN. La présence de domaines chromo (modificateur d’organisation de la chromatine) et d’un domaine hélicase/ ATPase lié à SNF2 a conduit à spéculer que ce gène régule la structure de la chromatine ou la transcription des gènes. Woodage et coll. (1997) ont cloné et caractérisé 3 nouveaux gènes humains liés au gène Chd1 de la souris, appelés CHD1, CHD2 (602119) et CHD3 (602120). CHD1 humain code pour une protéine prédite de 1 709 acides aminés qui partage 95,5% d’identité avec le polypeptide Chd1 de souris de 1 711 acides aminés. L’examen des bases de données de séquences a révélé plusieurs autres gènes apparentés, dont la plupart n’étaient pas connus pour être similaires à la Chd1 de souris, donnant un total de 12 gènes de CHD hautement conservés provenant d’organismes aussi divers que la levure et les mammifères. La principale région de variation de séquence se trouve dans la partie C-terminale des protéines, une région ayant une activité de liaison à l’ADN chez la souris Chd1. La délétion ciblée du seul gène CHD de Saccharomyces cerevisiae a démontré que les souches de délétion étaient moins sensibles que le type sauvage à l’effet cytotoxique du 6-azauracile. Cette découverte a suggéré à Woodage et al. (1997) que l’arrêt transcriptionnel accru aux sites de pause de l’ARN polymérase II en raison de la déplétion du pool nucléotidique induite par le 6-azauracile a été réduit dans la souche de délétion et que la levure CHD1 a inhibé la transcription. Cette observation, ainsi que les rôles connus d’autres protéines avec des domaines hélicase/ATPase liés à la chromo ou à la SNF2, suggèrent que l’altération de l’expression des gènes par les gènes de la CHD pourrait se produire par modification de la structure de la chromatine, ce qui pourrait modifier l’accès de l’appareil transcriptionnel à son modèle d’ADN chromosomique.

Les levures SAGA (acétyltransférase Spt-Ada-Gcn5) et SLIK (ressemblant à SAGA) sont 2 complexes HAT multisubunitaires hautement homologues et conservés, qui acétylent préférentiellement les histones H3 (voir 602810) et H2B (voir 609904) et deubiquitinate histone H2B. Pray-Grant et al. (2005) ont identifié la protéine de remodelage de la chromatine Chd1 comme un composant de SAGA et SLIK. Leurs résultats ont indiqué que 1 des 2 chromodomaines de Chd1 interagit spécifiquement avec la marque lys4 méthylée sur l’histone H3 associée à l’activité transcriptionnelle. De plus, le complexe SLIK a montré une acétylation accrue d’un substrat méthylé, et cette activité dépendait d’un chromodomaine fonctionnel de liaison à la méthyle, à la fois in vitro et in vivo.

Flanagan et al. (2005) ont décrit la structure de l’arrangement en tandem des chromodomaines CHD1 humains et ses interactions avec les queues d’histones. Contrairement aux protéines HP1 (voir 604478) et Polycomb (voir 602770) qui utilisent des chromodomaines simples pour se lier à leurs queues H3 d’histone méthylée respectives, les 2 chromodomaines de CHD1 coopèrent pour interagir avec 1 queue H3 méthylée. Flanagan et coll. (2005) ont montré que les chromodomaines doubles CHD1 humains ciblent la queue H3 de l’histone lysine-4-méthylée (H3K4me), une caractéristique de la chromatine active. La reconnaissance du méthylammonium implique 2 résidus aromatiques, et non la cage aromatique à 3 résidus utilisée par les chromodomaines des protéines HP1 et Polycomb. De plus, des inserts uniques dans le chromodomaine 1 de CHD1 bloquent le site attendu de liaison de la queue H3 vu dans HP1 et Polycomb, dirigeant plutôt la liaison H3 vers une rainure à la jonction de l’interchromodomaine.

Gaspar-Maia et al. (2009) ont démontré que le facteur de remodelage de la chromatine Chd1 est nécessaire pour maintenir la chromatine ouverte des cellules souches embryonnaires de souris pluripotentes. Chd1 est une protéine euchromatine qui s’associe aux promoteurs de gènes actifs, et la régulation négative de Chd1 conduit à une accumulation d’hétérochromatine. Les cellules souches embryonnaires déficientes en Chd1 ne sont plus pluripotentes, car elles sont incapables de donner naissance à un endoderme primitif et ont une forte propension à la différenciation neuronale. De plus, Chd1 est nécessaire pour une reprogrammation efficace des fibroblastes à l’état de cellules souches pluripotentes. Gaspar-Maia et coll. (2009) ont conclu que la Chd1 est essentielle à la chromatine ouverte et à la pluripotence des cellules souches embryonnaires, ainsi qu’à la reprogrammation des cellules somatiques à l’état pluripotent.

Zhao et al. (2017) ont cherché à identifier des gènes  » essentiels à la synthèse » dans le cancer: ceux qui sont parfois supprimés dans certains cancers mais qui sont presque toujours conservés dans le contexte d’un déficit spécifique suppresseur de tumeur. Ils ont postulé que de tels gènes essentiels à la synthèse seraient des cibles thérapeutiques dans les cancers présentant des carences spécifiques en suppresseur de tumeurs. En plus des interactions synthétiques-létales connues, cette approche a permis de découvrir le facteur de liaison à l’ADN de l’hélicase de la chromatine CHD1 en tant que gène essentiel synthétique putatif dans les cancers déficients en PTEN (601728). Dans les cancers de la prostate et du sein déficients en PTEN, l’épuisement du CHD1 a profondément et spécifiquement supprimé la prolifération cellulaire, la survie cellulaire et le potentiel tumorigène. Mécaniquement, la PTEN fonctionnelle stimule la phosphorylation médiée par GSK3-beta (605004) des domaines de degrons CHD1, ce qui favorise la dégradation du CHD1 via la voie de l’ubiquitination-protéasome médiée par beta-TrCP (BTRC; 603482). Inversement, une carence en PTEN entraîne une stabilisation du CHD1, qui à son tour engage l’histone triméthyl lysine-4 H3 (H3K4me3; voir 602810) modification pour activer la transcription du réseau génique protumorigène du TNF (191160)-NF-kappa-B (voir 164011). Zhao et coll. (2017) ont conclu que leur étude avait identifié une nouvelle voie de PTEN dans le cancer et fourni un cadre pour la découverte de cibles « traçables » dans les cancers présentant des carences spécifiques en suppresseur de tumeurs.

Woodage et al. (1997) ont cartographié le gène CHD1 humain à 5q15-q21 par criblage PCR de la bibliothèque CEPH YAC.

Chez 5 filles non apparentées atteintes du syndrome de Pilarowski-Bjornsson (PILBOS; 617682), Pilarowski et al. (2018) ont identifié des mutations faux sens hétérozygotes dans le gène CHD1 (voir, par exemple, 602118.0001- 602118.0004). Ils ont identifié une mutation hétérozygote dans CHD1 chez une autre fille atteinte d’un trouble neurodéveloppemental, mais elle portait également des mutations bialléliques, probablement pathogènes dans le gène WDR62 (613583) et n’a donc pas été étudiée plus avant. Tous les patients ont été identifiés grâce à des études de séquençage de l’exome entier et à une collaboration avec d’autres chercheurs via la base de données GeneMatcher. Les 5 patients restants présentaient tous des mutations affectant la perte d’une arginine, et plusieurs des mutations étaient situées dans des régions structurellement importantes. Les cellules dérivées de l’un des patients ont montré une augmentation globale d’une modification fermée de la chromatine (H3K27me3) par rapport aux cellules témoins, suggérant que la mutation avait des effets fonctionnels. Les études fonctionnelles in vitro et les études des cellules du patient n’ont pas été réalisées chez les autres patients. Les auteurs ont identifié 3 patients précédemment décrits dans de grandes enquêtes auprès de personnes autistes qui présentaient des mutations faux sens de novo (L1016V et R1203Q) et non-sens (Leu1517fsTer) dans le gène CHD1; cependant, les informations phénotypiques fournies dans ces rapports étaient limitées. Un patient supplémentaire avec une délétion englobant le gène RGMB (612687) et la majeure partie du gène CHD1 avait été signalé, mais cet enfant ne présentait pas d’anomalies neurodéveloppementales. Pilarowski et coll. (2018) ont conclu que des mutations faux sens dans le gène CHD1 peuvent provoquer des défauts neurodéveloppementaux par un effet négatif dominant plutôt que par une haploinsuffisance.