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La protéine inflammatoire macrophagique -1 est une soi-disant monokine impliquée dans l’état inflammatoire aigu dans le recrutement et l’activation des leucocytes polymorphonucléaires (Wolpe et al., 1988). Sherry et coll. (1988) ont démontré 2 composants protéiques de MIP1, appelés par eux alpha et bêta.

Selon la revue de Wolpe et Cerami (1989), les ADNC pour MIP1A (MIP-1-alpha) et MIP1B (MIP-1-bêta; 182284) sont identiques à 57% et les séquences peptidiques prédites sont identiques à 60% sur toute leur longueur. L’ADNc pour MIP1A prédit un peptide mature de 69 acides aminés avec une masse moléculaire de 7 889 daltons. L’ADNc de MIP1B prédit un peptide mature de 69 acides aminés avec une masse moléculaire de 7 832 daltons ; la présence d’un site potentiel de N-glycosylation (asn-pro-ser) en position 53 peut expliquer la plus grande taille apparente de la protéine MIP1B par SDS-PAGE. MIP1A est également connu sous le nom de LD78.

La stimulation mitogénique des lymphocytes T au repos entraîne la transcription de novo d’un grand nombre de gènes, y compris ceux codant pour des molécules régulatrices telles que les lymphokines. Irving et coll. (1990) ont déterminé l’organisation génomique des gènes de 2 lymphokines induites qui semblent être les homologues humains des protéines inflammatoires des macrophages murins, Mip-1-alpha et-bêta, qu’ils ont appelées respectivement 464.1 et 744.1. Les 2 gènes partageaient 55% d’homologie d’acides aminés et ont démontré une régulation parallèle de l’expression induite dans les lymphocytes T. Irving et coll. (1990) ont constaté, en outre, que les gènes sont étroitement liés dans le génome humain, séparés par 14 kb, et sont organisés de manière tête-à-tête. Un lien étroit a également été indiqué par la constatation d’un déséquilibre de lien dans les études de population. Irving et coll. (1990) ont attribué Mip-1-alpha et-bêta au 17q11-q21 par étude d’hybrides de cellules somatiques et par hybridation in situ.

Hirashima et coll. (1992) ont cartographié les 3 gènes LD78, y compris LD78-alpha, sur le chromosome 17q21.1-q21.3 par hybridation in situ et analyse d’hybrides de cellules somatiques.

Modi et coll. (2006) ont déclaré que CCL18 (603757), CCL3 et CCL4 (182284) se situent dans un intervalle de 47 ko au 17q12.

Par analyse d’hybrides de cellules somatiques et de souches consanguines recombinantes, Wilson et al. (1990) ont cartographié les gènes Mip1a et Mip1b de souris sur un groupe situé sur le chromosome 11.

Le gène humain a été identifié comme un gène de commutation précoce G0/G1 dans les cellules mononucléées sanguines en culture et nommé G0S19 (Blum et al., 1990). Blum et coll. (1990) et Nakao et coll. (1990) ont obtenu des preuves de l’existence d’au moins 3 gènes de type LD78 différents dans le génome humain.

Cocchi et coll. (1995) ont identifié RANTES (187011), MIP-1-alpha et MIP-1-bêta comme les principaux facteurs suppressifs du VIH produits par les lymphocytes T CD8 positifs.

À l’aide d’une analyse par microréseaux de signatures d’expression génique, Lossos et al. (2004) ont étudié la prédiction du pronostic dans le lymphome diffus à grandes cellules B. Dans une analyse univariée, les gènes ont été classés en fonction de leur capacité à prédire la survie; les prédicteurs les plus forts d’une survie globale plus longue étaient LMO2 (180385), BCL6 (109565) et FN1 (135600), et les prédicteurs les plus forts d’une survie globale plus courte étaient CCND2 (123833), SCYA3 et BCL2 (151430). Lossos et coll. (2004) ont développé un modèle multivarié basé sur l’expression de ces 6 gènes et ont validé le modèle dans 2 ensembles de données de microréseaux indépendants. Le modèle était indépendant de l’Indice pronostique International et ajoutait à son pouvoir prédictif.

Chez les souris malades et les artères humaines, Zhao et al. (2004) ont démontré que la 5-lipoxygénase (5-LO; 152390) – les macrophages positifs se localisent dans des zones de néoangiogenèse et que ces cellules constituent un composant principal des anévrismes aortiques induits par un régime athérogène contenant du cholate chez les souris Apoe (107741)-/-. Un déficit en 5-LO atténuait nettement la formation de ces anévrismes et était associé à une activité réduite de la métalloprotéinase matricielle 2 (MMP2; 120360) et à une diminution de la CCL3 plasmatique, mais n’affectait que de manière minime la formation de lésions riches en lipides. Le leucotriène LTD4 a fortement stimulé l’expression de CCL3 dans les macrophages et de CXCL2 (139110) dans les cellules endothéliales. Zhao et coll. (2004) ont conclu que la voie 5-LO est liée à une inflammation hyperlipidémique de la paroi artérielle et à la pathogenèse des anévrismes aortiques par une voie intermédiaire potentielle de chimiokine.

Mueller et Strange (2004) ont présenté des preuves que l’activation de CCR5 (601373) par CCL3 active directement et indépendamment une voie de signalisation de la protéine G par GNAI2 (139360) et une voie de signalisation de la phosphorylation de la tyrosine par JAK2 (147796).

Les espèces de Schistosoma (voir 181460) sont des parasites helminthiques capables de manipuler le système immunitaire de l’hôte pour permettre une tolérance aux infections chroniques par les vers sans morbidité manifeste. Cette modulation de l’immunité par les schistosomes prévient une gamme de maladies à médiation immunitaire, y compris les allergies et l’auto-immunité. Smith et coll. (2005) ont identifié une molécule produite par les œufs de Schistosoma, appelée protéine de liaison aux chimiokines de S. mansoni (smCKBP), qui lie plusieurs chimiokines, dont le CCL3. Le SmCKBP a bloqué l’interaction de ces chimiokines avec leurs récepteurs et a ainsi inhibé l’induction de l’inflammation. Smith et coll. (2005) ont proposé que, puisque le smCKBP n’est pas lié aux protéines hôtes, il pourrait avoir un potentiel comme agent anti-inflammatoire.

Dong et coll. (2016) ont rapporté que des mutations activant le Ptpn11 (176876) dans le microenvironnement de la moelle osseuse de la souris favorisaient le développement et la progression du néoplasme myéloprolifératif (NPP) par des effets néfastes profonds sur les cellules souches hématopoïétiques. Les mutations du Ptpn11 dans les cellules souches /progénitrices mésenchymateuses et les ostéoprogéniteurs, mais pas dans les ostéoblastes différenciés ou les cellules endothéliales, ont provoqué une production excessive de la chimiokine CC CCL3, qui a recruté des monocytes dans la zone où résidaient également les cellules souches hématopoïétiques. Par conséquent, les cellules souches hématopoïétiques ont été hyperactivées par l’interleukine-1-bêta (IL1B; 147720) et peut-être d’autres cytokines pro-inflammatoires produites par les monocytes, conduisant à une NMP exacerbée et à une NMP dérivée de cellules donneuses après transplantation de cellules souches. Fait remarquable, l’administration d’antagonistes des récepteurs CCL3 a efficacement inversé le développement de la NPP induit par le microenvironnement médullaire muté en Ptpn11. Dong et coll. (2016) ont conclu que leur étude révélait la contribution critique des mutations Ptpn11 dans le microenvironnement de la moelle osseuse à la leucémogenèse et ont identifié CCL3 comme une cible thérapeutique potentielle pour contrôler la progression leucémique dans le syndrome de Noonan (163950) et pour améliorer le traitement par transplantation de cellules souches dans les leucémies associées au syndrome de Noonan.

CCL3, CCL4(182284) et CCL18 (603757), qui sont situés à moins de 40 ko l’un de l’autre, codent des chimioattractants puissants produits par les macrophages, les cellules tueuses naturelles, les fibroblastes, les cellules de masse, les cellules T CD4+ et les cellules T CD8+. CCL3 et CCL4 sont des ligands naturels pour le corécepteur du VIH-1 CCR5 et activent et améliorent également la cytotoxicité des cellules tueuses naturelles. Modi et coll. (2006) ont génotypé de l’ADN génomique de plus de 3 000 participants inscrits dans 5 cohortes d’histoire naturelle basées aux États-Unis avec le SIDA pour 21 SNP dans un intervalle de 47 kb au 17q12 contenant ces 3 gènes. Deux associations importantes ont été signalées qui reproduisaient une étude antérieure. Premièrement, parmi les membres afro-américains de la cohorte d’utilisateurs de drogues injectables, les fréquences de 3 SNP corrélées dans CCL3 étaient significativement élevées chez les personnes fortement exposées et constamment non infectées par le VIH-1 par rapport aux séroconvertisseurs infectés par le VIH-1 (P = 0,02-0,03). Deuxièmement, 7 SNP fortement corrélés couvrant 36 kb et contenant les 3 gènes étaient significativement associés à une progression plus rapide de la maladie chez les Européens américains. Ces résultats ont réitéré l’importance de la variation du gène de la chimiokine dans la pathogenèse du VIH-1/SIDA et ont souligné que le déséquilibre de liaison localisé rend difficile l’identification des mutations causales.

Cook et al. (1995) ont examiné le rôle biologique de la MIP-1-alpha en générant des souris homozygotes pour un ko du gène. Ils ont constaté que les homozygotes étaient résistants à la myocardite induite par le Coxsackievirus observée chez des souris de type sauvage infectées. L’influence des souris MIP-1-alpha homozygotes infectées par le virus a réduit la pneumopathie et retardé la clairance du virus par rapport aux souris de type sauvage infectées. Les souris déficientes homozygotes ne présentaient aucune anomalie hématopoïétique manifeste. Les résultats ont démontré que la MIP-1-alpha est un médiateur important de l’inflammation induite par le virus in vivo.

Miyazaki et coll. (2005) ont montré que les réactions d’hypersensibilité immédiate médiées par lesgE dans la conjonctive nécessitent plusieurs signaux. Ils ont constaté que l’hypersensibilité immédiate et la dégranulation des mastocytes étaient inhibées chez les souris dépourvues de Mip1a, qui présentaient un nombre normal de mastocytes tissulaires et aucune diminution des niveaux d’gE spécifiques à l’allergène, et chez les souris traitées avec de l’anti-Mip1a. Miyazaki et al. (2005) ont conclu que MIP1A est un deuxième signal important pour la dégranulation des mastocytes dans la conjonctive et pour la maladie en phase aiguë, éventuellement par interaction avec CCR1 (601159), son récepteur de chimiokine.