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La famille de protéines du cycle de division cellulaire 25 (CDC25) est des phosphatases à double spécificité hautement conservées qui activent des complexes de kinases dépendantes de la cycline (CDK), qui à leur tour régulent la progression à travers le cycle de division cellulaire. Les phosphatases CDC25 sont également des composants clés des voies de contrôle qui s’activent en cas de lésion de l’ADN. Dans les cellules de mammifères, 3 isoformes ont été identifiées : CDC25A, CDC25B (116949) et CDC25C (157680). CDC25A active principalement les complexes CDK2(116953)-cycline E (123837) et CDK2-cycline A (123835) lors de la transition G1-S, mais joue également un rôle lors de la transition G2-M en activant les complexes CDK1 (116940)-cycline B (123836), qui sont censés initier la condensation chromosomique (résumé par Boutros et al., 2007).

Galaktionov et Beach (1991) ont cloné un ADNc correspondant au gène CDC25A humain à partir d’une banque de tératocarcinomes.

Galaktionov et al. (1995) ont montré que dans les cellules de rongeurs, les phosphatases CDC25A ou CDC25B humaines mais pas les phosphatases CDC25C coopèrent avec la mutation gly12-vers-val du gène HRAS (190020.0001) ou la perte de RB1 (614041) dans la formation de foyer oncogène. Les transformants étaient hautement aneuploïdes, poussaient dans de la gélose molle et formaient des tumeurs de haut grade chez des souris nues. Une surexpression de CDC25B a été détectée dans 32% des cancers du sein primaires humains testés.

Pour protéger l’intégrité du génome et assurer la survie, les cellules eucaryotes exposées au stress génotoxique cessent de proliférer pour laisser le temps à la réparation de l’ADN. Mailand et coll. (2000) ont démontré que les cellules humaines réagissent à la lumière ultraviolette ou aux rayonnements ionisants par une dégradation rapide des protéines dépendantes de l’ubiquitine et du protéasome de CDC25A, une phosphatase nécessaire à la progression de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire. Cette réponse impliquait l’activation de la protéine kinase CHK1 (603078) mais pas la voie p53 (191170), et la phosphorylation inhibitrice persistante de la tyrosine de CDK2 (116953) bloquait l’entrée dans la phase S et la réplication de l’ADN. L’arrêt du cycle cellulaire dépendant du CDC25A se produit 1 à 2 heures après le rayonnement ultraviolet, alors que l’axe p53-p21 n’affecte le cycle cellulaire que plusieurs heures après le traitement aux ultraviolets. Mailand et coll. (2000) ont ainsi conclu que la réponse du point de contrôle aux dommages à l’ADN se produit en 2 vagues. La surexpression de CDC25A a contourné le mécanisme d’arrêt du cycle cellulaire, entraînant une augmentation des dommages à l’ADN et une diminution de la survie cellulaire. Mailand et coll. (2000) ont conclu que les résultats ont identifié une dégradation spécifique de CDC25A dans le cadre du mécanisme de point de contrôle des dommages à l’ADN et ont suggéré comment la surexpression de CDC25A dans les cancers humains pourrait contribuer à la tumorigénèse.

Lorsqu’elles sont exposées aux rayonnements ionisants, les cellules eucaryotes activent des voies de contrôle pour retarder la progression du cycle cellulaire. Les défauts du point de contrôle de la phase S induit par les rayonnements ionisants provoquent une « synthèse d’ADN radiorésistante », un phénomène qui a été identifié chez des patients cancéreux souffrant d’ataxie-télangiectasie. La phosphatase CDC25A active CDK2, nécessaire à la synthèse de l’ADN, mais se dégrade en réponse à des dommages à l’ADN ou à une réplication bloquée. Falck et coll. (2001) ont signalé un lien fonctionnel entre ATM (607585), la kinase de signalisation de point de contrôle CHK2 (604373) et CDC25A, et ont impliqué ce mécanisme dans le contrôle du point de contrôle en phase S. Falck et coll. (2001) ont montré que la destruction du CDC25A induite par les rayonnements ionisants nécessite à la fois la phosphorylation ATM et la phosphorylation médiée par le CHK2 du CDC25A sur la sérine-123. Une perte de protéine CDC25A induite par les rayonnements ionisants empêche la déphosphorylation de CDK2 et conduit à un blocage transitoire de la réplication de l’ADN. Falck et coll. (2001) ont également montré que les allèles CHK2 associés à une tumeur ne peuvent pas se lier ou phosphoryler CDC25A, et que les cellules exprimant ces allèles CHK2, CDC25A élevé ou un mutant CDK2 incapable de subir une phosphorylation inhibitrice (CDK2AF) ne parviennent pas à inhiber la synthèse de l’ADN lorsqu’elles sont irradiées. Falck et coll. (2001) ont conclu que leurs résultats soutiennent CHK2 en tant que suppresseur de tumeur candidat et identifient la voie ATM-CHK2-CDC25A-CDK2 en tant que point de contrôle de l’intégrité génomique empêchant la synthèse d’ADN radiorésistant.

Falck et coll. (2002) ont démontré que le blocage expérimental de la fonction NBS1(602667)-MRE11 (600814) ou des événements déclenchés par CHK2 conduit à un phénotype partiel de synthèse d’ADN radiorésistant dans les cellules humaines. En revanche, l’interférence concomitante avec les voies NBS1-MRE11 et CHK2-CDC25A-CDK2 abolit entièrement l’inhibition de la synthèse de l’ADN induite par les rayonnements ionisants, ce qui entraîne une synthèse complète de l’ADN radiorésistant analogue à celle causée par un ATM défectueux. De plus, la charge CDK2-dépendante de CDC45 (603465) sur les origines de réplication, une condition préalable au recrutement de l’ADN polymérase, a été empêchée lors de l’irradiation de cellules normales ou de cellules défectueuses NBS1/MRE11, mais pas de cellules présentant un ATM défectueux. Falck et coll. (2002) ont conclu qu’en réponse aux rayonnements ionisants, la phosphorylation des NBS1 et CHK2 par ATM déclenche 2 branches parallèles du point de contrôle de la phase S dépendant des dommages de l’ADN qui coopèrent en inhibant des étapes distinctes de la réplication de l’ADN.

Chez la Drosophile, l’expression de la  » ficelle  » de la phosphatase cdc25, qui favorise la progression à travers la méiose, est régulée par la  » Boule  » (voir 606165), qui code un facteur clé de la méiose dans les cellules germinales mâles. Luetjens et coll. (2004) ont étudié si un mécanisme commun sous-tend le bloc de maturation des cellules germinales observé chez des patients azoospermiques idiopathiques et non diopathiques avec arrêt méiotique (270960). Ils ont examiné, par immunohistochimie, l’expression de la BOULE et de la phosphatase CDC25A, l’homologue humain de la ficelle, chez 47 hommes présentant un arrêt méiotique, une atrophie mixte ou une spermatogenèse normale. L’expression de la protéine BOULE chez les hommes ayant une spermatogenèse complète a été limitée aux stades allant du leptotène jusqu’aux stades des spermatocytes tardifs, tandis que l’expression de CDC25A allait des spermatocytes leptoténiques aux spermatides allongées. Bien que des spermatocytes soient présents dans toutes les biopsies testiculaires avec arrêt méiotique (28 testicules), l’expression de la protéine BOULE faisait complètement défaut. De plus, dans presque toutes les biopsies où BOULE était absente, le CDC25A faisait défaut de manière concomitante. Cependant, aucune mutation ou polymorphisme du gène BOULE n’a été identifié pouvant expliquer l’absence d’expression de BOULE ou de CDC25A. Les auteurs ont conclu qu’un groupe important d’hommes infertiles présentant un arrêt méiotique manquait de protéine BOULE et de sa cible présumée, l’expression CDC25A. Ils ont également conclu que l’échec spermatogène semble provenir de facteurs en amont de la BOULE, qui sont éventuellement impliqués dans la régulation de la transcription et / ou de la traduction de la BOULE.

Uto et coll. (2004) ont trouvé Xenopus Chk1, mais pas Chk2, le Xenopus Cdc25a phosphorylé à thr504 et l’ont empêché d’interagir avec divers complexes Cdk-cyclines par son extrémité C. Cette inhibition, et non la dégradation du Cdc25a, était essentielle à l’arrêt du cycle cellulaire induit par Chk1 et au point de contrôle de la réplication de l’ADN chez les embryons précoces. Des sites C-terminaux équivalents à thr504 existent chez tous les membres de la famille Cdc25 connus, de la levure à l’homme, et leur phosphorylation par Chk1 a empêché tous les membres de la famille Cdc25 examinés d’interagir avec leurs substrats de cyclines Cdk.

Madlener et coll. (2009) ont montré qu’un choc thermique modéré de 42 degrés C entraînait une dégradation rapide de la protéine CDC25A et une réduction de la progression du cycle cellulaire. La dégradation du CDC25A dépend de la phosphorylation du Ser75-CDC25A par le p38-MAPK (MAPK14; 600289) et de la phosphorylation du Ser177-CDC25A par le CHK2, qui forme un site de liaison pour le 14-3-3 (voir 113508). Lors d’un choc thermique, CDC25A s’est rapidement colocalisé avec 14-3-3 dans l’espace périnucléaire, ce qui s’est accompagné d’une diminution des taux de protéines CDC25A nucléaires. De façon constante, un double mutant CDC25A déficient en liaison 14-3-3 qui ne peut pas être phosphorylé à Ser177 et Tyr506 n’a pas été dégradé en réponse au choc thermique, et il n’y avait aucune preuve d’une colocalisation accrue de CDC25A avec 14-3-3 dans le cytosol. Par conséquent, lors d’un choc thermique, le p38-MAPK, le CHK2 et le 14-3-3 étaient des antagonistes de la stabilité du CDC25A. Cependant, CDC25A a été protégé par Hsp90AA1 (140571) dans les cellules HEK293, car l’inhibition spécifique de HSP90 avec la geldanamycine a provoqué la dégradation de CDC25A dans les cellules HEK293, impliquant que CDC25A est une protéine cliente de HSP90. L’inhibition spécifique du HSP90, associée à un choc thermique, a provoqué et accéléré la dégradation du CDC25A et a été hautement cytotoxique. Madlener et coll. (2009) ont conclu que le CDC25A est dégradé par un choc thermique modéré et protégé par HSP90.

Les phosphatases CDC25 activent les kinases de division cellulaire tout au long du cycle cellulaire. Fauman et coll. (1998) ont déterminé la structure 2,3-angstrom du domaine catalytique CDC25A humain. La structure cristalline a révélé un petit domaine alpha / bêta avec un pli contrairement aux structures phosphatases précédemment décrites mais identique au rhodanese, une protéine de transfert de soufre. Seule la boucle du site actif, contenant le motif cys-(X)-5-arg, a montré une similitude avec les tyrosine phosphatases. Dans certains cristaux, le cys430 catalytique a formé une liaison disulfure avec le cys384 invariant, suggérant que CDC25 peut être auto-inhibé pendant le stress oxydatif. Asp383, précédemment proposé comme l’acide général, joue plutôt un rôle structurel, formant un pont de sel enterré conservé. Fauman et coll. (1998) ont proposé que le glu431 puisse agir comme un acide général.

Demetrick et Beach (1993) ont cartographié le gène CDC25A à 3p21 par hybridation in situ par fluorescence avec confirmation par analyse PCR des ADN hybrides de hamster/cellules somatiques humaines. Une zone proche de 3p21 est fréquemment impliquée dans des anomalies caryotypiques dans les carcinomes rénaux, les carcinomes à petites cellules du poumon et les tumeurs bénignes de la glande salivaire.