et les patients traités

Sur les 582 patients ayant subi une randomisation, 287 ont été traités par nivolumab et 268 par docétaxel. Cinq patients du groupe nivolumab et 22 du groupe docétaxel n’ont pas reçu le médicament à l’étude attribué (Fig. S1 de l’Appendice supplémentaire). Le suivi minimum pour la survie globale était de 13,2 mois.

Tableau 1.Tableau 1. Caractéristiques de base, Facteurs de stratification et Traitement antérieur.

L’âge médian des patients était de 62 ans. La plupart des patients avaient un score de performance ECOG de 1, avaient un cancer de stade IV et étaient des fumeurs actuels ou anciens (tableau 1 et tableau S1 de l’Annexe supplémentaire). Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les groupes de traitement, avec de légers déséquilibres entre les groupes dans les pourcentages de patients de sexe masculin et de patients de moins de 65 ans.

Une médiane de 6 doses (de 1 à 52) de nivolumab et 4 doses (de 1 à 23) de docétaxel ont été administrées. Parmi les patients du groupe nivolumab, 83% ont reçu au moins 90% de l’intensité de dose prévue. Parmi les patients du groupe docétaxel, 66% ont reçu au moins 90% de l’intensité de dose prévue. Au moins un retard de dose est survenu chez 39% des patients du groupe nivolumab et chez 37% de ceux du groupe docétaxel. La plupart des retards dans le groupe nivolumab (117 cycles sur 219) et dans le groupe docétaxel (99 cycles sur 147) ont duré 7 jours ou moins; 45% des retards dans le groupe nivolumab et 46% de ceux dans le groupe docétaxel étaient dus à des événements indésirables. Au total, 26% des patients du groupe docétaxel ont nécessité une réduction de dose.

Au moment de l’analyse intermédiaire, 15 % des patients du groupe nivolumab et aucun patient du groupe docétaxel poursuivaient leur traitement (tableau S2 de l’Annexe complémentaire). Un traitement anticancéreux systémique ultérieur a été reçu par 42% des patients du groupe nivolumab et par 50% de ceux du groupe docétaxel. Dans le groupe nivolumab, 23% des patients ont reçu un docétaxel ultérieur; 2% des patients du groupe docétaxel ont reçu une immunothérapie ultérieure (Tableau S3 de l’Annexe supplémentaire).

Efficacité

Survie globale

Figure 1.Figure 1. Survie globale, Durée de Réponse et Survie sans Progression.

Les données sont basées sur un verrou de base de données du 18 mars 2015. Les analyses de la survie globale et de la survie sans progression ont inclus tous les patients ayant subi une randomisation. Le panneau A montre les courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale. Les symboles indiquent les observations censurées et les lignes horizontales les taux de survie globale à 1 an. Le panneau B montre les caractéristiques de la réponse et de la progression de la maladie telles qu’évaluées par l’investigateur, selon les Critères d’évaluation de la Réponse dans les tumeurs solides, version 1.1. Les barres indiquent une survie sans progression. Les flèches indiquent une réponse continue au moment de la censure des données. Le panneau C montre les courbes de Kaplan–Meier pour la survie sans progression, qui a été définie comme le temps entre la randomisation et la date du premier événement documenté de progression tumorale, de décès ou de la dernière évaluation tumorale pouvant être évaluée avant le traitement ultérieur (date de censure des données). Les symboles indiquent les observations censurées et les lignes horizontales les taux de survie sans progression à 1 an.

La survie globale était significativement plus longue avec le nivolumab qu’avec le docétaxel (Figure 1A). Au moment de l’analyse intermédiaire (suivi minimal pour la survie globale, 13.2 mois), la survie globale médiane était de 12,2 mois (intervalle de confiance à 95 %, 9,7 à 15,0) avec le nivolumab et de 9,4 mois (IC à 95 %, 8,1 à 10,7) avec le docétaxel, ce qui représente un risque de décès inférieur de 27 % avec le nivolumab (hazard ratio, 0,73; IC à 96 %, 0,59 à 0,89; P = 0,002). Le taux de survie global à 1 an était de 51% (IC à 95%, 45 à 56) avec le nivolumab et de 39% (IC à 95%, 33 à 45) avec le docétaxel.

Figure 2.Figure 2. Effet du traitement sur la survie globale, Selon le sous-groupe.

Les données sont basées sur un verrou de base de données du 18 mars 2015. Les rapports de risque de décès n’ont pas été calculés pour les sous-groupes comprenant un groupe de traitement comptant moins de 10 patients, y compris une autre ligne de traitement (1 patient dans le groupe nivolumab), un score de performance-statut du Groupe d’oncologie coopérative de l’Est (ECOG) non déclaré (1 dans le groupe docétaxel) et un statut de tabagisme inconnu (3 dans le groupe nivolumab et 3 dans le groupe docétaxel). Les scores d’état de performance ECOG vont de 0 à 5, avec des nombres plus élevés indiquant une plus grande invalidité; un score de 0 indique aucun symptôme et 1 symptôme léger. Le sous-groupe de patients avec un score ECOG performance-status de 1 comprenait 1 patient dans le groupe docétaxel qui avait un score de 1 au dépistage, ce qui répondait aux critères d’éligibilité, mais son score s’est aggravé après la randomisation en raison d’un épanchement péricardique de grade 3. Au jour 1 du traitement, son score d’état de performance ECOG était de 3. Ce patient a été inclus dans nos analyses, car il avait subi une randomisation et faisait partie de la population d’intention de traiter. EGFR désigne le récepteur du facteur de croissance épidermique et l’homologue oncogène viral du sarcome de rat KRAS Kirsten.

Les rapports de risque dans l’analyse de la survie globale ont favorisé le nivolumab dans la plupart des sous-groupes de patients pré-spécifiés; les exceptions étaient les sous-groupes de patients qui recevaient un traitement de troisième intention (66 patients), ceux qui vivaient dans la région géographique du reste du monde, qui comprenait l’Amérique du Sud, l’Asie et l’Australie (98), ceux avec des métastases du système nerveux central (68), ceux qui n’avaient jamais fumé (118) et ceux avec un statut positif à la mutation EGFR (82) (Figure 2, et Fig. S2 de l’Appendice supplémentaire).

Avec suivi supplémentaire (minimum, 17.2 mois), la survie globale médiane était de 12,2 mois (IC à 95 %, 9,7 à 15,1) avec le nivolumab et de 9,4 mois (IC à 95 %, 8,1 à 10,7) avec le docétaxel, ce qui représente un risque de décès inférieur de 28 % avec le nivolumab (hazard ratio, 0,72; IC à 95 %, 0,60 à 0,88; P < 0,001) (Fig. S3 de l’Appendice supplémentaire). À 18 mois, le taux de survie globale était de 39% (IC à 95 %, 34 à 45) avec le nivolumab et de 23% (IC à 95 %, 19 à 28) avec le docétaxel.

Réponse objective

Tableau 2.Tableau 2. Réponse tumorale avec Nivolumab versus Docétaxel chez les patients atteints d’un Cancer du Poumon Non à Petites Cellules Non Squameux Avancé.

Le taux de réponse objective confirmée était significativement plus élevé avec le nivolumab qu’avec le docétaxel (19 % contre 12 %, P = 0,02) (tableau 2 et Fig. S4 de l’Appendice supplémentaire). Le délai médian de réponse était de 2,1 mois (plage de 1,2 à 8,6) dans le groupe nivolumab et de 2,6 mois (plage de 1,4 à 6,3) dans le groupe docétaxel (tableau 2 et figure 1B). La durée médiane de réponse dans le groupe nivolumab était de 17,2 mois (fourchette de 1,8 à 22 mois).6+), et la durée médiane de réponse dans le groupe docétaxel était de 5,6 mois (plage allant de 1,2+ à 15,2+).

Survie sans progression

La survie médiane sans progression était de 2,3 mois (IC à 95 %, de 2,2 à 3,3) dans le groupe nivolumab et de 4,2 mois (IC à 95 %, de 3,5 à 4,9) dans le groupe docétaxel (Figure 1C). Le taux de survie sans progression à 1 an était de 19 % (IC à 95 %, de 14 à 23) avec le nivolumab et de 8 % (IC à 95 %, de 5 à 12) avec le docétaxel, et le rapport de risque pour la progression de la maladie ou le décès était de 0,92 (IC à 95 %, de 0,77 à 1,1; P = 0,39) (Figure 1C). Les rapports de risque dans l’analyse de la survie sans progression favorisaient numériquement le nivolumab dans la plupart des sous-groupes pré-spécifiés, à l’exception des sous-groupes de patients qui recevaient un traitement de troisième intention, ceux de la région géographique du reste du monde, ceux qui n’avaient jamais fumé, ceux avec une mutation KRAS non détectée (123 patients) et ceux avec un statut positif à la mutation EGFR (Fig. S5 de l’Appendice supplémentaire).

Au total, 71 patients du groupe nivolumab (24 %) ont poursuivi le traitement après la progression initiale, dont 16 (23 %) présentaient un profil de bénéfice non conventionnel. Les caractéristiques des patients traités après la progression de la maladie, y compris l’évolution de la charge tumorale au fil du temps, sont présentées à la figure S6 et au tableau S4 de l’Annexe supplémentaire.

Expression de PD-L1

Parmi les 582 patients ayant subi une randomisation, 455 (78 %) présentaient une expression quantifiable de PD-L1. Les taux d’expression de PD-L1 étaient équilibrés entre les deux groupes (tableau S5 de l’Annexe supplémentaire). Au moment de l’analyse intermédiaire, un test d’interaction a suggéré une forte association prédictive entre l’expression de PD-L1 et les résultats cliniques à tous les niveaux d’expression pour tous les points finaux d’efficacité (tableau S6 de l’annexe supplémentaire).

Le Nivolumab était associé à une survie globale plus longue et à une survie sans progression (Fig. S7 de l’Annexe supplémentaire) et des taux de réponse objective plus élevés (Tableau S5 de l’Annexe supplémentaire) que le docétaxel aux niveaux d’expression pré-spécifiés de PD-L1 de 1 % ou plus, de 5 % ou plus et de 10 % ou plus. La survie sans progression dans tous les sous-groupes de PD-L1 pré-spécifiés, sur la base des données du verrou de base de données pour l’analyse intermédiaire, est fournie à la figure S8A de l’annexe supplémentaire. La survie globale selon le niveau d’expression de PD-L1, sur la base des données du verrou de base de données du 2 juillet 2015, est illustrée à la figure S8B de l’annexe supplémentaire; la différence de survie globale entre les deux groupes d’étude parmi les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 était encore évidente avec un suivi supplémentaire. La durée médiane de réponse était plus longue avec le nivolumab qu’avec le docétaxel pour toutes les concentrations d’expression de PD-L1 (tableau S5 de l’Annexe supplémentaire).

Sécurité

Tableau 3.Tableau 3. Effets indésirables liés au traitement Rapportés chez au moins 10 % des Patients Traités par Nivolumab ou Docétaxel.

La fréquence des effets indésirables de tout grade et de toute cause était similaire dans les deux groupes, mais moins d’effets indésirables de grade 3 ou 4 ont été rapportés avec le nivolumab qu’avec le docétaxel (tableau S7 de l’Annexe supplémentaire). Les effets indésirables liés au traitement étaient de faible gravité avec le nivolumab et étaient moins fréquents avec le nivolumab qu’avec le docétaxel (69 % contre 88 % des patients présentaient des événements de tout grade et 10 % contre 54 % des événements de grade 3 ou 4) (Tableau 3 et Tableau S8 de l’Annexe supplémentaire). Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés, quel que soit le grade, dans le groupe nivolumab étaient la fatigue (chez 16 % des patients), les nausées (chez 12 %), la diminution de l’appétit (chez 10 %) et l’asthénie (chez 10 %). Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés, tous grades confondus, dans le groupe docétaxel étaient la neutropénie (chez 31 % des patients), la fatigue (chez 29 %), les nausées (chez 26 %) et l’alopécie (chez 25 %). Les événements indésirables graves liés au traitement étaient moins fréquents dans le groupe nivolumab que dans le groupe docétaxel (7 % contre 20 % des patients présentaient des événements de n’importe quel grade et 5 % contre 18 % présentaient des événements de grade 3 ou 4) (tableau S9 de l’annexe supplémentaire).

Les plus fréquemment rapportés (≥2.(chez 9% des patients du groupe nivolumab et 3% de ceux du groupe docétaxel), prurit (chez 8% et 1%, respectivement), érythème (chez 1% et 4%, respectivement), diarrhée (chez 8% et 23%, respectivement), hypothyroïdie (chez 7% des patients du groupe nivolumab et aucun dans le groupe docétaxel), augmentation du taux d’alanine aminotransférase (chez 3% et 3% des patients du groupe docétaxel). 1%, respectivement), augmentation du taux d’aspartate aminotransférase (dans 3% et 1%, respectivement), réaction liée à la perfusion (dans 3% et 3%, respectivement) et pneumopathie (dans 3% et < 1%, respectivement) (Tableau S10 de l’Annexe supplémentaire). Dans toutes les catégories, le délai médian avant l’apparition des effets indésirables sélectionnés liés au traitement de tout grade dans le groupe nivolumab variait de 0,9 à 31,1 semaines (tableau S11 de l’Annexe supplémentaire).

Parmi les patients ayant eu un événement indésirable sélectif lié au traitement dans n’importe quelle catégorie (Tableau S11 de l’Annexe supplémentaire), 11 à 70 % ont été traités avec des agents immunomodulateurs (généralement des glucocorticoïdes), conformément aux directives spécifiées dans le protocole. Dans l’ensemble des catégories, 44 à 100 % des événements indésirables sélectionnés liés au traitement ont été résolus, le délai médian de résolution allant de 0,1 à 12,1 semaines (tableau S11 de l’annexe supplémentaire). Le délai médian de résolution des endocrinopathies sélectionnées liées au traitement n’a pas été atteint, car une proportion de ces événements ne devrait pas se résorber. Les fréquences des événements indésirables liés au traitement, des événements indésirables graves et des événements indésirables conduisant à l’arrêt du médicament à l’étude étaient similaires dans les sous-groupes de patients présentant un niveau d’expression de PD-L1 égal ou supérieur à 1 % et ceux présentant un niveau d’expression de PD-L1 inférieur à 1 % (tableau S12 de l’annexe supplémentaire).

L’arrêt du médicament à l’étude en raison d’événements indésirables liés au traitement s’est produit moins fréquemment avec le nivolumab qu’avec le docétaxel (chez 5 % contre 15 % des patients) (Tableaux S13 et S14 de l’Annexe supplémentaire). Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents ayant conduit à l’arrêt du traitement ont été la pneumopathie dans le groupe nivolumab (chez 1 % des patients) et la fatigue dans le groupe docétaxel (chez 3 %).

Un décès dans chacun des deux groupes de traitement a été évalué par l’investigateur comme étant lié au traitement. Un patient du groupe nivolumab est décédé d’une encéphalite (qui a été signalée avant le verrouillage de la base de données, mais la causalité a été modifiée après le verrouillage de la base de données), et un patient du groupe docétaxel est décédé d’une neutropénie fébrile.