Patients et traitement

Tableau 1.Tableau 1. Caractéristiques des patients au départ.

D’août 2015 à novembre 2016, un total de 2876 patients ont été inscrits dans CheckMate 227 Part 1; de ces patients, 1739 ont subi une randomisation. La principale raison de l’exclusion était de ne pas répondre aux critères de l’essai. Sur les 1 189 patients présentant un taux d’expression de PD-L1 de 1% ou plus, 396 ont reçu nivolumab plus ipilimumab, 396 en monothérapie avec nivolumab et 397 en chimiothérapie. Sur les 550 patients présentant un niveau d’expression de PD-L1 inférieur à 1%, 187 ont reçu nivolumab plus ipilimumab, 177 ont reçu nivolumab plus chimiothérapie et 186 ont reçu une chimiothérapie. Le suivi minimum pour la survie globale était de 29,3 mois. Les affectations des groupes d’essai sont résumées à la figure S2 et au tableau S3. Les caractéristiques des patients ont été équilibrées entre les groupes de traitement au début du traitement (tableau 1 et Tableaux S4 et S5).

Parmi les patients présentant une progression de la maladie au cours de l’essai, un traitement systémique ultérieur a été administré chez 43,6% des patients ayant reçu nivolumab plus ipilimumab et chez 55,8% de ceux ayant reçu une chimiothérapie; l’immunothérapie a été administrée chez 42,4% des patients du groupe chimiothérapie. Les données concernant la durée du traitement, le nombre de doses et les traitements ultérieurs au sein des sous-groupes PD-L1 et chez tous les patients sont fournies dans les tableaux S6, S7 et S8.

Efficacité du Nivolumab associé à l’Ipilimumab par rapport à la chimiothérapie

Figure 1.Figure 1. Survie globale chez les Patients présentant un Niveau d’Expression de la tumeur PD-L1 de 1% ou Plus et dans des Sous-groupes Pré-spécifiés.

Le panneau A montre le point final principal de la survie globale chez les patients chez lesquels 1% ou plus des cellules tumorales ont exprimé la PD-L1 (ligand de mort programmée 1) dans le groupe ayant reçu nivolumab plus ipilimumab et dans le groupe ayant reçu une chimiothérapie. Les taux de survie à 1 an et à 2 ans dans les deux groupes sont également indiqués. Le panel B montre le risque de décès selon des sous-groupes pré-spécifiés des patients du Panel A. Sur l’évaluation de l’état de performance du Groupe d’oncologie coopérative de l’Est (ECOG), un score de 0 indique que le patient est pleinement actif et un score de 1 indique que le patient est limité dans une activité physique intense mais ambulatoire. Le rapport de risque stratifié pour l’ensemble de la population est indiqué avec un intervalle de confiance (IC) de 97,72%. Le SNC désigne le système nerveux central.

Chez les patients présentant un niveau d’expression de PD-L1 de 1 % ou plus, la durée médiane de survie globale était de 17.1 mois (intervalle de confiance à 95%, 15,0 à 20,1) avec nivolumab plus ipilimumab et 14,9 mois (IC à 95%, 12,7 à 16,7) avec chimiothérapie (P = 0,007) (Figure 1A). Les taux de survie globale à 1 an et 2 ans étaient de 62,6% et 40,0%, respectivement, avec nivolumab plus ipilimumab, contre 56,2% et 32,8%, respectivement, avec la chimiothérapie. Le taux de survie globale était significativement plus élevé chez les patients ayant reçu nivolumab plus ipilimumab que chez ceux ayant reçu une chimiothérapie, mais l’hypothèse de risques proportionnels n’a pas été respectée. Le rapport de risque de décès de 0,79 (97.intervalle de confiance de 72%, 0,65 à 0,96) (Tableau S2) fournit une estimation globale du bénéfice et doit être interprété dans le contexte de la forme des courbes, qui sont caractérisées par un bénéfice de survie initial transitoire avec la chimiothérapie, suivi du bénéfice à long terme avec nivolumab plus ipilimumab. La survie globale dans la plupart des sous-groupes favorisait le nivolumab associé à l’ipilimumab (Figure 1B); les exceptions étaient les patients atteints de métastases hépatiques et ceux qui n’avaient jamais fumé. Les résultats de l’analyse de la survie sans progression ont également favorisé nivolumab plus ipilimumab par rapport à la chimiothérapie (Fig. S3).

Figure 2.Figure 2. Survie globale chez les Patients présentant un Niveau d’Expression de la Tumeur PD-L1 Inférieur à 1% et chez Tous les Patients.

La durée médiane de survie globale est indiquée chez les patients du groupe ayant reçu nivolumab plus ipilimumab et dans le groupe ayant reçu une chimiothérapie chez ceux qui avaient un niveau d’expression de la tumeur PD-L1 inférieur à 1% (Panel A) et parmi ceux de la population globale (Panel B). Les taux de survie à 1 an et à 2 ans dans les deux groupes sont également indiqués.

Nous avons également évalué le nivolumab associé à l’ipilimumab, par rapport à la chimiothérapie, dans une analyse descriptive prédéfinie de patients présentant un niveau d’expression de PD-L1 inférieur à 1% et chez tous les patients de l’essai. Chez les patients présentant un taux d’expression de PD-L1 inférieur à 1%, la durée médiane de survie globale était plus longue avec nivolumab plus ipilimumab (17,2 mois; IC à 95%, de 12,8 à 22,0) qu’avec la chimiothérapie (12,2 mois; IC à 95%, de 9,2 à 14,3), avec un risque de décès de 0,62 (IC à 95 %, de 0,48 à 0,78) (Figure 2A). Cet avantage a été observé dans la plupart des sous-groupes (Fig. S4). Les taux de survie globale à 2 ans étaient de 40,4 % pour le nivolumab plus l’ipilimumab et de 23,0 % pour la chimiothérapie.

Parmi tous les patients de l’essai, quel que soit le niveau d’expression de PD-L1, la durée médiane et le taux de survie globale étaient plus élevés chez les patients ayant reçu nivolumab plus ipilimumab que chez ceux ayant reçu une chimiothérapie, avec une durée de 17,1 mois (IC à 95%, 15,2 à 19,9) et 13,9 mois (IC à 95%, 12,2 à 15,1), respectivement, et un taux de survie globale de 40,1% et 29,7 %, respectivement, à 2 ans (Figure 2B); l’avantage global pour la survie était cohérent dans la plupart des sous-groupes (Fig. S5). Les avantages du nivolumab associé à l’ipilimumab en ce qui concerne la survie sans progression, le taux de réponse objective et la durée de réponse ont également été observés chez les patients présentant un niveau d’expression de PD-L1 inférieur à 1% et chez tous les patients de l’essai (Fig. S6 et S7 et tableau S9).

Points finaux secondaires des Tests hiérarchiques

Efficacité du Nivolumab plus Ipilimumab par rapport au Nivolumab en monothérapie et au Nivolumab plus chimiothérapie

La contribution de l’ipilimumab a été évaluée dans une analyse du nivolumab plus ipilimumab, par rapport au nivolumab en monothérapie, chez des patients présentant un niveau d’expression de PD-L1 de 1% ou plus (Fig. S3) et chez ceux ayant un niveau d’expression de PD-L1 de 50 % ou plus (Fig. S9 et tableau S9). Chez les patients présentant un niveau d’expression de PD-L1 de 1% ou plus, le taux de survie globale à 2 ans était de 40.0% avec nivolumab plus ipilimumab et 36,2% avec nivolumab en monothérapie. Chez les patients présentant un niveau d’expression de PD-L1 de 50% ou plus, le taux de survie globale à 2 ans était respectivement de 48,1% et 41,9%. Le pourcentage de patients ayant une réponse complète avec nivolumab plus ipilimumab, par rapport au nivolumab en monothérapie, était de 5,8% et 3,0%, respectivement, parmi les patients ayant un taux d’expression de PD-L1 de 1% ou plus et de 8,8% et 4,7%, respectivement, parmi ceux ayant un taux d’expression de PD-L1 de 50% ou plus. La durée médiane de réponse était de 23,2 mois (IC à 95 %, de 15,2 à 32.2) avec nivolumab plus ipilimumab et 15,5 mois (IC à 95%, 12,7 à 23,5) avec nivolumab en monothérapie chez les patients ayant un taux d’expression de PD-L1 de 1% ou plus; chez ceux ayant un taux d’expression de PD-L1 de 50% ou plus, la durée médiane de réponse était respectivement de 31,8 mois (IC à 95%, 18,7 à non atteint) et de 17,5 mois (IC à 95%, 13,5 à 31,0).

Nous avons également évalué le bénéfice de nivolumab plus ipilimumab, par rapport à nivolumab plus chimiothérapie, chez les patients présentant un niveau d’expression de PD-L1 inférieur à 1% (Fig. S6). Le taux de réponse objectif était de 27.3% avec nivolumab plus ipilimumab et 37,9% avec nivolumab plus chimiothérapie. À 2 ans, le taux de survie global était respectivement de 40,4 % et de 34,7 %. La durée médiane de réponse était plus longue avec nivolumab plus ipilimumab qu’avec nivolumab plus chimiothérapie (18,0 mois contre 8,3 mois).

Effet de l’Expression de PD-L1 et de la Charge de Mutation tumorale

Figure 3.Figure 3. Risque de Décès En fonction du Niveau d’Expression de la tumeur PD-L1 et de la Charge de Mutation Tumorale.

Le risque de décès est montré chez les patients ayant reçu nivolumab plus ipilimumab et chez ceux ayant reçu une chimiothérapie en fonction du niveau d’expression de la tumeur PD-L1, de la charge de mutation tumorale (mut), ou les deux dans des groupes randomisés pré-spécifiés ou dans des groupes exploratoires. Le rapport de risque pour le groupe avec un niveau d’expression de PD-L1 de 1% ou plus est indiqué avec un intervalle de confiance de 97,72%; des rapports de risque stratifiés pour tous les patients et ceux avec un niveau d’expression de PD-L1 de 1% ou plus sont indiqués.

Un bénéfice global pour la survie avec nivolumab plus ipilimumab, par rapport à la chimiothérapie, a été observé quel que soit le sous-groupe du niveau d’expression de PD-L1. L’analyse exploratoire des seuils d’expression supplémentaires de PD-L1 actuellement utilisés pour la sélection de l’anti-PD-1 en monothérapie a montré un bénéfice plus variable (figure 3). Parmi les 679 patients (58.2%) chez lesquels la charge de mutation tumorale a été évaluée, un degré similaire de bénéfice global de survie a été observé chez les patients ayant reçu nivolumab plus ipilimumab, qu’ils aient eu une charge de mutation tumorale élevée ou une charge de mutation tumorale faible (≥10 vs < 10 mutations par mégabase, respectivement), malgré l’observation précédente d’une survie améliorée sans progression chez les patients ayant une charge de mutation tumorale élevée.11

La combinaison des deux biomarqueurs clés (niveau d’expression de PD-L1 et charge de mutation tumorale) n’a pas permis d’identifier un sous-groupe présentant un bénéfice accru avec nivolumab plus ipilimumab par chimiothérapie, bien que la taille des échantillons devienne plus modeste dans ces analyses. Par exemple, le bénéfice global pour la survie du nivolumab associé à l’ipilimumab, par rapport à la chimiothérapie, chez les patients présentant un taux d’expression élevé de PD-L1 (≥50%) et une charge de mutation tumorale élevée, était similaire à celui des patients présentant un faible taux d’expression de PD-L1 (< 1%) et une charge de mutation tumorale faible (Figure 3 et Fig. S10).

Sécurité

Tableau 2.Tableau 2. Événements indésirables liés au traitement chez tous les receveurs de Nivolumab plus Ipilimumab ou de chimiothérapie.

Les données concernant les événements indésirables pour tous les patients ayant reçu nivolumab plus ipilimumab ou une chimiothérapie sont fournies dans le tableau 2. La fréquence des événements indésirables de grade 3 ou 4 qui ont été déterminés par l’investigateur comme étant liés au traitement à l’essai était similaire dans le groupe ayant reçu nivolumab plus ipilimumab et dans le groupe de chimiothérapie (32,8 % vs 36,0 %). Les effets indésirables graves liés au traitement, quel que soit le grade, étaient plus fréquents avec le nivolumab associé à l’ipilimumab qu’avec la chimiothérapie (24,5 % contre 13,9 %), de même que les effets indésirables liés au traitement conduisant à l’arrêt du traitement (18,1 % contre 9.1%). Les effets indésirables sélectifs liés au traitement les plus fréquents, quel que soit le grade, avec une cause immunologique potentielle, dans le groupe ayant reçu nivolumab plus ipilimumab étaient les réactions cutanées (chez 34,0 % des patients) et les événements endocriniens (chez 23,8 %) (tableau S10). Des décès liés au traitement sont survenus chez 8 patients ayant reçu nivolumab plus ipilimumab et chez 6 patients ayant reçu une chimiothérapie (tableau 2). Les événements indésirables associés au nivolumab associé à l’ipilimumab et à la chimiothérapie selon le niveau d’expression de PD-L1 étaient similaires aux événements indésirables dans la population globale (tableau S11), étaient cohérents avec ceux des essais précédents10, 11 et l’incidence n’augmentait pas avec un suivi plus long.11

Parmi les 391 patients ayant un taux d’expression de PD-L1 de 1 % ou plus traités par nivolumab en monothérapie, des événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou 4 sont survenus chez 76 patients (19.4 %), et les effets indésirables liés au traitement de tout grade ont entraîné l’arrêt du traitement chez 48 patients (12,3 %). Deux décès liés au traitement sont survenus dans le groupe nivolumab en monothérapie.

Parmi les patients présentant un taux d’expression de PD-L1 inférieur à 1 %, moins d’événements indésirables ou d’événements indésirables graves liés au traitement de grade 3 ou 4 ont été rapportés avec nivolumab plus ipilimumab (27,0 % avec des événements indésirables et 16,2 % avec des événements indésirables graves) qu’avec nivolumab plus chimiothérapie (55,8 % et 19,2 %, respectivement). Dans ce sous-groupe, 3 décès liés au traitement sont survenus dans le groupe ayant reçu nivolumab plus ipilimumab et 4 dans le groupe ayant reçu nivolumab plus chimiothérapie.