La génétique de MTM-CNM

Myopathie Myotubulaire liée à l’X (XLMTM)

La forme liée à l’X est une Myopathie Myotubulaire (XLMTM) causée par une mutation du gène MTM1. La MTM1 est nécessaire pour produire la myotublarine, une enzyme censée être impliquée dans le développement et le maintien des cellules musculaires.

On pense que les mutations du gène MTM1 perturbent le rôle normal de la myotubularine dans le développement et le maintien des cellules musculaires. Cela provoque alors une faiblesse musculaire et d’autres signes et symptômes de Myopathie myotubulaire liée à l’X (XLMTM). Cette condition est héritée dans un modèle récessif lié à l’X. Le gène associé à cette affection est situé sur le chromosome X, qui est l’un des deux chromosomes sexuels. Comme pour d’autres affections récessives liées à l’X, chez les mâles (qui n’ont qu’un seul chromosome X, plus un chromosome Y), une copie altérée du gène dans chaque cellule est suffisante pour provoquer la maladie. Chez les femelles (qui ont deux chromosomes X), la mutation dans un chromosome X est compensée par leur autre chromosome X – une mutation devrait être présente dans les deux copies du gène pour provoquer le trouble. Comme il est très peu probable que les femelles aient deux copies altérées de ce gène, seuls les mâles sont affectés par des troubles récessifs liés à l’X. Une caractéristique de l’héritage lié à l’X est que les pères affectés ne peuvent pas transmettre les traits liés à l’X à leurs fils, mais toutes leurs filles seront porteuses de la condition.

Dans l’hérédité récessive liée à l’X, une femelle avec une copie modifiée du gène dans chaque cellule est appelée porteuse. Elle peut transmettre le gène, mais ne présente généralement aucun signe ni symptôme du trouble. Dans de rares cas, cependant, les femelles porteuses ont présenté une faiblesse musculaire associée à une myopathie myotubulaire liée à l’X.

Ceci est souvent associé à un mécanisme appelé « inactivation X asymétrique »: Comme les femelles n’ont pas besoin de leurs deux chromosomes X, dans une cellule donnée, la moitié de tous les chromosomes X sont désactivés, dans un processus appelé « inactivation X » (ou « lyonisation »). Ce processus se produit généralement au hasard mais très rarement, une copie du chromosome X peut être active beaucoup plus que l’autre (« X-inctivation biaisée » »; si cette copie est porteuse d’une anomalie génétique, les femelles peuvent développer des symptômes de maladies qui n’affectent généralement que les mâles.

Myopathie centronucléaire autosomique (dominante et récessive)

La majorité des cas de myopathie centronucléaire décrits ont été attribués à des mutations des gènes DNM2 et BIN1, et plus récemment à des mutations du gène RYR1. Plus récemment, des mutations du gène TTN ont également été associées à une myopathie centronucléaire, mais la fréquence de cette forme n’est actuellement pas certaine. Cependant, certains cas restent encore inconnus.

Les mutations du gène DNM2 à l’origine de la CNM sont généralement associées à un héritage dominant, les mutations du gène RYR1 sont généralement associées à un héritage récessif, tandis que les mutations du gène BIN1 ont été associées à un héritage dominant et récessif.

Le gène DNM2 fournit des instructions pour fabriquer une protéine appelée dynamine 2 et le gène BIN1 code pour une protéine appelée amphiphysine 2. Les deux protéines sont impliquées dans le trafic des membranes cellulaires et interagissent l’une avec l’autre. Le gène RYR1 code pour le récepteur de la ryanodine du muscle squelettique, qui est impliqué dans la libération intramusculaire de calcium et le couplage excitation-contraction, processus par lequel l’influx nerveux du cerveau est traduit en contraction musculaire. Le gène TTN code pour la Titine, une protéine géante qui est fondamentale pour donner au muscle sa structure.

Normalement, le noyau se trouve aux bords des cellules musculaires, cependant, chez les personnes atteintes de myopathie centronucléaire, le noyau est situé au centre de ces cellules. On ne comprend pas bien comment les mutations des gènes DNM2, BIN1, RYR1 ou TTN conduisent à une faiblesse musculaire et aux autres caractéristiques spécifiques de la myopathie centronucléaire, cependant, il est probable qu’il y ait plus d’un mécanisme en place, y compris des perturbations du trafic de la membrane musculaire, de l’intégrité des fibres musculaires et / ou du couplage excitation-contraction.