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Les progrès réalisés dans le ciblage des voies métaboliques dans le cancer
Deux voies métaboliques principales ont attiré la plus grande attention dans la recherche sur le cancer, à ce jour: le métabolisme du glucose via la glycolyse et de la glutamine via le cycle de Krebs (TCA). Le glucose a été une préoccupation importante car il est pris avec avidité par de nombreuses tumeurs, comme en témoigne l’utilisation du glucose comme traceur dans la tomographie par émission de positons (TEP). Pourtant, les chercheurs ne comprennent toujours pas pleinement le rôle de l’une ou l’autre voie dans la pathogenèse du cancer.
« L’idée que le glucose fournit des éléments constitutifs de la biosynthèse dans le cancer existe depuis longtemps. Bien que nous puissions tracer où vont les molécules de carbone du glucose, nous ne comprenons pas pleinement l’importance de la redistribution de ce carbone dans différentes voies métaboliques « , explique Anastasiou.
En plus d’essayer de comprendre ce que le glucose et la voie glycolytique font dans le cancer, les chercheurs explorent maintenant également comment interférer avec d’autres voies métaboliques, telles que le métabolisme des acides aminés, pour prévenir le développement ou la propagation du cancer2,3 et un nouvel accent est mis sur le rôle d’autres processus tels que la biosynthèse des lipides et des nucléotides.
Peut-être que si quelque chose pouvait être utilisé comme l’enfant d’affiche du potentiel de cibler le métabolisme pour le traitement du cancer, ce serait l’enzyme isocitrate déshydrogénase (IDH) qui est mutée dans une proportion de gliomes et de glioblastomes, muses Anastasiou. « La découverte du rôle de l’IDH mutée a été une percée car elle a solidifié l’idée que les changements métaboliques ne sont pas seulement un spectateur, mais peuvent également stimuler le développement du cancer à part entière. Il est important de noter que les processus métaboliques du cancer étant omniprésents dans le corps, c’est un défi majeur d’identifier des marqueurs qui indiqueraient qu’un patient est susceptible d’être réceptif aux anti-métabolites « , explique-t-il, « mais avec les mutations de l’IDH, ce problème a été résolu dès le départ car il est possible de tester les mutations de l’enzyme et nous avons automatiquement un biomarqueur pour appliquer ces médicaments ciblant l’IDH. Mais ce sera un défi majeur pour cibler d’autres processus métaboliques – comment associez-vous réellement des traitements métaboliques à des biomarqueurs ou à des tests facilement accessibles? »
Technologies pour étudier le métabolisme du cancer
Heureusement, les nouvelles technologies permettent de caractériser le métabolisme avec des détails sans précédent et pourraient fournir des options non invasives pour détecter les biomarqueurs métaboliques.
Au Cancer Research UK Beatson Institute de Glasgow, David Lewis, PhD, Chef de groupe du laboratoire d’imagerie moléculaire développe des techniques avancées d’imagerie TEP pour étudier une gamme variée de métabolites in vivo. « Lorsque vous regardez la zone du métabolisme du cancer, c’est bien plus que du glucose, il y a une réelle opportunité d’appliquer la capacité technique que nous avons avec l’imagerie TEP à d’autres types de métabolites. »
L’un des développements les plus excitants dans le domaine de Lewis au cours de la dernière année a été l’avènement des scanners PET pour tout le corps, qui ont maintenant été approuvés par la FDA, produisent des images incroyables des processus métaboliques dynamiques dans tout le corps. « Pour étudier les liens entre la tumeur et son hôte, cela sera fondamental car il ne sera pas possible de biopsier tous les tissus du corps », explique Lewis. « Avec l’imagerie TEP du corps entier, nous pouvons visualiser simultanément le métabolisme de la tumeur et de l’hôte agissant à l’unisson, ce qui pourrait être un moyen très important de découvrir les thérapies contre le cancer et de surveiller leur efficacité. »
Le scanner d’imagerie médicale 3D combine la tomographie par émission de positons (TEP) et la tomodensitométrie par rayons X (TDM) pour suivre les médicaments et substances spécialement étiquetés lorsqu’ils se déplacent dans le corps.
L’un des principaux avantages, dit-il, est que le PET est une technologie non destructive: « Nous n’avons pas besoin de prendre un morceau de tissu et de le décomposer, nous pouvons le regarder à son emplacement naturel. Et parce que nous examinons la radioactivité, qui est un processus hautement énergétique, la technologie est très sensible, allant jusqu’aux concentrations picomolaires de métabolites. Cela signifie que nous ne perturbons pas le système pendant que nous l’imaginons. D’autres méthodes peuvent ressembler à une expérience de défi – où vous regardez ce que la tumeur fait avec une « charge » de substrat métabolique – alors qu’avec le PET, nous pouvons regarder ce que le tissu fait nativement. »
Lewis veut utiliser la TEP pour mieux comprendre l’hétérogénéité métabolique des tumeurs et comment cela change au fil du temps. « Nous avons de beaux modèles, et nous nous sommes concentrés sur le cancer du poumon parce que c’est une maladie très hétérogène. En plus d’utiliser le fluorodésoxyglucose, qui est utilisé dans le TEP diagnostique, nous avons utilisé une autre molécule appelée acétate de 11C qui est un substrat pour plusieurs voies métaboliques allant de l’oxydation mitochondriale à la synthèse lipidique de novo, ce qui nous a permis de séparer certains de ces processus spatialement dans les modèles tumoraux et nous avons constaté une réelle différence dans l’absorption des nutriments. »
Une application de cette recherche serait d’identifier des régions riches en métabolismes ou remplies de tumeurs qui peuvent aider à adapter le traitement. Ceci est fait dans une mesure limitée avec la radiothérapie, où les régions hypoxiques sont « peintes » sur des scans avant la radiothérapie modulée en intensité. Mais ce n’est que le début, dit Lewis: « Si nous pouvons comprendre quels sont les mécanismes moléculaires dans les différentes régions hétérogènes, nous pouvons faire correspondre ces sous-régions à une résistance à la radiothérapie, ou utiliser les informations pour combiner rationnellement des traitements. »
L’un des défis d’être guidé par des phénotypes métaboliques, ou d’utiliser des médicaments ciblés sur le métabolisme, est que nous ne savons pas à quel point ces processus sont plastiques. « Il y aura inévitablement une certaine résistance aux traitements métaboliques à mesure que les tumeurs évoluent avec le temps, mais comme nous pouvons faire de l’imagerie métabolique non invasive en série après le début du traitement, nous pouvons surveiller cela et adapter le traitement en conséquence. »En fin de compte, l’espoir est de construire un pipeline diagnostique et thérapeutique intégré où cela pourrait être fait à l’unisson.
Où en est le métabolisme du cancer?
Bien que le concept de ciblage du métabolisme cellulaire dans le cancer ne soit pas nouveau, il existe un appétit renouvelé pour comprendre ses subtilités et les exploiter à travers de multiples stratégies thérapeutiques diagnostiques. Ce qu’il faut maintenant, dit Anastasiou, c’est regarder le problème sous un angle différent:
« Il est clair quand on parle aux gens dans ce domaine que les choses sont plus compliquées qu’elles n’y paraissent. Avec l’avènement de nouvelles technologies passionnantes, nous sommes mieux placés pour trouver des moyens rationnels de comprendre et d’exploiter cette complexité. Pour moi, la plus grande question est de savoir comment le métabolisme de la tumeur et le métabolisme de l’hôte interagissent l’un avec l’autre; qu’est-ce que la cause et l’effet, et quels sont les signaux qui permettent cette communication? J’espère que si nous interférons avec ce phénomène, nous pourrons guérir les gens de leurs tumeurs, mais même si nous ne le pouvons pas, je crois que nous trouverons des moyens d’améliorer leur qualité de vie. »
1. Warburg, O, et coll. üeber den Stoffwechsel der Tumoren. Biochem Z. 1924; 152:319-344
2. Maddocks, ODK et coll. La famine à la sérine induit le stress et le remodelage métabolique dépendant de la p53 dans les cellules cancéreuses. Nature 2013; 493:542-546
3. Knott, SRV, et coll. La biodisponibilité de l’asparagine régit les métastases dans un modèle de cancer du sein. Nature 2018; 554: 378-381
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