Introduction

Le cancer de l’ovaire était la cinquième cause de mortalité associée au cancer chez les femmes en 2015 aux États-Unis, avec 295 414 cas nouvellement diagnostiqués dans le monde en 2018 et 184 799 décès associés au cancer dans le monde en 2018 (1,2).Les analyses statistiques indiquent que 90% des cas de cancer de l’ovaire sont épithéliaux, le carcinome séreux étant le type pathologique le plus courant avec un taux de survie à 5 ans de 43% (3). Le traitement conventionnel du cancer épithélialovarien implique une chirurgie cytoréductive suivie d’une chimiothérapie à base de platine et de taxane (4).Cependant, le développement d’une résistance à la chimiothérapie entraîne finalement une récidive après le traitement (5). Un marqueur prédictif précis et robuste de chimiorésistance est urgent pour améliorer le traitement individualisé et améliorer le pronostic et la survie des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire épithélial. Des études antérieures ont identifié un certain nombre de biomarqueurs associés à la chimiorésistance, tels que la signature des réactivestromes, les marqueurs des cellules souches cancéreuses et des MIARN (6-10), mais ils n’ont pas été utilisés en pratique clinique. Des prédicteurs efficaces de la résistance primaire à la chimiothérapie à base de platine fourniraient d’autres stratégies pour traiter les patients atteints d’un cancer de l’ovaire épithélial.

La dérégulation de l’expression génomique joue un rôle critique dans la tumorigenèse et la chimiorésistance dans le cancer épithélialovarien. Les progrès réalisés dans le développement de thérapies basées sur la génomique et ciblées par la précision ont fourni de nouvelles stratégies pour traiter les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire (11). Cependant, des études antérieures se sont concentrées uniquement sur les niveaux d’expression des gènes plutôt que sur la façon dont l’épissage alternatif (AS) peut affecter l’architecture de transcription (12,13).

DE même qu’un processus de modification post-transcriptionnelle qui produit un transcrit d’ARNm mature variable à partir d’un seul gène en supprimant différentes régions introniques ou exoniques de l’ARN précurseur et en combinant ensuite les exons épissés (14,15). L’Asgénère les ARNM avec différentes stabilités ou potentiels de codage, permettant un contrôle quantitatif de la production de protéines et la réalisation de fonctions protéiques distinctes (16). Assure des rôles cruciaux dans les fonctions musculaires spécialisées (17), l’angiogenèse (18) et les processus pathologiques, y compris la perte auditive (19), la maladie de Huntington (20) et le cancer (21). Des preuves émergentes suggèrent que TEL estassocié à des processus tumorigènes, tels que la prolifération tumorale, l’invasion, les métastases et l’apoptose (22). Les facteurs d’épissage effectuent l’épissage en se liant à des ARNM pré-, influençant la sélection d’exons et la sélection du site d’épissage (23). Les facteurs d’épissure sont exprimés de manière différentielle entre les tissus normaux et cancéreux (24,25). Par conséquent, l’identification EN TANT QUE profils de signature et l’exploration des facteurs d’épissage peuvent révéler des marqueurs de cancer utiles.

Une analyse de l’AS dans le cancer est devenue possible avec l’avènement de techniques de séquençage profond qui permettent la découverte de biomarqueurs pronostiques et thérapeutiques auparavant inconnus pour les patients atteints de cancer. Les prédicteurs pronostiques basés sur les événements AS ont été identifiés chez des patients atteints de divers types de cancer, y compris le cancer ovarien (26-28). Cependant, à notre connaissance, aucune analyse systématique de la chimiorésistance associée à l’ovariancancer n’a été réalisée, même si celles-ci sont urgentes en raison du rôle majeur de la chimiorésistance dans la récurrence de la maladie. Dans la présente étude, les données de séquençage de l’ARN de l’Atlas du génome du cancer (TCGA) (RNA-seq) ont été utilisées pour déterminer si les événements AS pouvaient servir de prédicteurs de la résistance à la chimiothérapie primaire à base de platine dans le carcinome ovarien séreux.

Matériaux et méthodes

Acquisition de données

Les profils AS ont été analysés à l’aide du TCGA SpliceSeqtool version 1 fourni par le MD Anderson Cancer Center (https://bioinformatics.mdanderson.org/TCGASpliceSeq/) (29). Sept types d’événements AS ont été quantifiés en utilisant la valeur du pourcentage d’épissage (PSI): saut d’exon (ES), promoteur alternatif (AP), terminateur alternatif (AT), site accepteur alternatif (AA), site donneur alternatif (AD), intron retenu (RI) et exons mutuellement exclusifs (ME). Les valeurs PSI pour les sept types de AS dans le cystadénome séreux ovarien (VO) ont été téléchargées à partir de TCGA SpliceSeq. COMME événements avec un écart type > 0,05 et une valeur PSI > 75% ont été inclus. Les informations cliniques pour la cohorte TCGA-OV ont été obtenues à partir de la base de données TCGAD (https://portal.gdc.cancer.gov/projects/TCGA-OV) (30). Les personnes qui répondaient aux critères suivants ont été incluses dans la présente étude: i) Les patientes diagnostiquées avec un cancer de l’ovaire séreux; ii) les patientes qui ont reçu une chimiothérapie à base de platine; et iii) les patientes ayant des réponses bien définies à la chimiothérapie. Les patients sans information AS ont été exclus de la présente étude. Un total de 63 facteurs d’épissure et leurs informations ont été obtenues à partir de SpliceAid 2 (31). Les données d’expression d’ARNm de niveau trois des facteurs de couplage ont également été acquises à partir de la base de données TCGA.

Analyse statistique

Des analyses de régression logistique univariées ont été effectuées pour évaluer la valeur prédictive des événements AS pour la résistance à la chimiothérapie à base de platine primaire. Par la suite, les 30 événements AS les plus significatifs des analyses univariées ont été inclus dans des analyses de régression logistique multivariée pour construire des modèles de prédiction pour chaque type d’événement AS individuellement et pour tous les types d’événements AS combinés. Le critère d’information d’Akaike a été appliqué pour sélectionner le modèle de risque le plus approprié (32). La précision de prédiction des modèles de risque a été évaluée par analyse des caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC). Les patients ont été classés en groupes à risque élevé et faible, le score médian étant la valeur limite. L’analyse de Kaplan-Meier et un test de rang log ont été effectués pour estimer la différence de temps de survie globale (OS) entre les groupes à risque élevé et faible.

Les gènes des facteurs d’épissage associés à la résistance ont été identifiés à l’aide d’une analyse de régression logistique univariée. Le test de corrélation de Pearson a été utilisé pour déterminer si l’expression des gènes du facteur de couplage était associée de manière significative aux valeurs PSI des événements associés à la résistance. La carte du réseau réglementaire a été construite sur la base des facteurs d’épissure et des événements AS significativement corrélés.

Toutes les analyses ont été effectuées en utilisant R (version 3.5.2;www.r-project.org ). P< 0,05 a été considéré comme indiquant une différence statistiquement significative, sauf indication contraire. Les différences de paramètres clinico-pathologiques entre les groupes hémosensibles et chimiorésistants, y compris l’âge, le grade, le stade FIGO (Fédération internationale de gynécologie et d’obstétrique) et le statut de débulquage (33), ont été testées par un test t non apparié ou le test χ2.

Procédures

R a été utilisé pour effectuer les analyses logistiques univariées et multidimensionnelles et construire des modèles de prédiction de chimiorésistance. Les tracés bouleversés ont été générés à l’aide d’UpSetR (version 1.4.0; http://cran.r-project.org/web/packages/UpSetR/index.html).Le paquet pROC (version 1.13.0; http://cran.r-project.org/src/contrib/Archive/pROC/) a été utilisé pour créer des courbes ROC et calculer l’aire sous la courbe (AUC). L’outil de résumé des résultats d’annotation fonctionnelle version6.8 (https://david.ncifcrf.gov/summary.jsp) de la Base de données pour l’Annotation, la Visualisation et la Découverte intégrée (version 6.8) a été utilisé pour l’analyse de l’ontologie génique (GO) (http://geneontology.org) des genres correspondants (34). Le réseau d’interaction génique et le réseau de corrélation ont été visualisés à l’aide de Cytoscape (version 3.7.1; http://cytoscape.org).

Résultats

Analyse complète des événements AS dans les données VO

Le processus global de la présente étude est décrit à la Fig. 1A. Les signatures ASevent intégrées pour 320 patients atteints de VO ont été sélectionnées à partir de la base de données de la LCGA (tableau I). Sept types d’événements AS ont été identifiés, comme le montre la Fig. 1 TER. Un total de 22 036 événements AS ont été détectés dans 7 404 gènes, ce qui suggère qu’un gène aurait pu avoir plus d’un événement. Les nombres suivants d’événements AS ont été détectés pour chaque type: 8 280 événements ES dans 3 835 gènes; 1 535 événements RI dans 1 073 gènes; 4 841 événements AP dans 2 196 gènes; 3 806 événements AT dans 1 801 gènes; 1 735 événements AD dans 1 291 gènes; 1 741 événements AA dans 1 357 gènes; et 98 événements ME dans 96 gènes (Fig. 1C). Le type le plus courant d’événements asétait ES, suivi des événements AP et AT.

Événements associés à la chimiorésistance dans les données d’OV

Les analyses de régression logistique univariée des données d’OV de la base de données TCGA ont identifié 915 événements associés à la résistance à la chimiothérapie chez les patients atteints d’OV (P< 0,05; Tableau SI). Parmi ceux-ci, 151 événements AS étaient significativement associés à une résistance à la chimiothérapie (P< 0,01; Tableau SII), 407 asévénements étaient des facteurs de risque de résistance à la chimiothérapie et 508 étaient des facteurs de protection de résistance à la chimiothérapie (OU <1). La distribution de 677 gènes impliqués dans les événements 915AS a été visualisée dans le graphique bouleversé (Fig. 2 BIS). Un total de 640 gènes n’avaient qu’un seul type d’événement AS associé à la chimiorésistance, alors que 37 gènes avaient plus d’un type d’événement AS associé à eux. Par exemple, les événements ES, AA et AD de la GPR56 ont tous été associés de manière significative à la chimiorésistance (TableSI).

Une analyse bioinformatique de GO a été réalisée sur 677genes avec des événements AS. Au total, 13 processus biologiques et 6 fonctions moléculaires ont été identifiés dans l’analyse GO (P< 0,01; Fig. 2B). Ces gènes ont été trouvés associés de manière significative à la « liaison aux protéines » et à la « régulation négative de la transcription à partir du promoteur de l’ARN polymérase II ». L’analyse du réseau d’interaction des gènes pour ces 677 gènes a révélé ahub qui comprenait RHOA, POLR2G, RPS9, DYNLL1 et RPL13A (les 5 premiers gènes avec un degré de connectivité plus élevé) (Fig. 2C).

Prédicteurs de chimiorésistance pour les patients atteints de VO

Les 30 événements les plus significatifs pour chaque type d’AS (à l’exception de ME, qui n’avait que 6 événements) et pour tous les types d’événements AS ont été sélectionnés comme candidats pour identifier le modèle prédictif indépendant de chimiorésistance dans l’OV (tableau SIII). Une analyse logistique multivariée a été effectuée pour les 30 événements candidats pour chaque type AS et pour tous les types AS combinés, et le critère d’information Akaikeinformation a été utilisé pour sélectionner le modèle de risque le plus approprié (32). Les modèles prédictifs sont présentés dans le tableau II. Le score médian a été utilisé comme valeur limite, les patients ont été divisés en groupes à risque élevé et faible, et le bloc opératoire pour chaque modèle a été calculé. Des courbes ROC ont été générées et les AUC ont été déterminées pour évaluer l’efficacité des modèles de chimiorésistance. Les sept prédicteurs qui ont été construits en utilisant ces sept types d’événements AS ont montré une puissance considérable qui ne distingue pas la réponse à la chimiothérapie des patients atteints de VO. Le modèle basé sur les événements ES était le prédicteur le plus efficace parmi les modèles basés sur chaque type d’événement AS, avec une ASC de 0,894 (Fig. 3). Le modèle basé sur tous les types d’événements AS a montré la meilleure efficacité avec une ASC de 0,931. Les informations pour les candidats à l’événement AS impliqués dans ce modèle sont présentées dans le tableau III. Ce modèle a été utilisé dans des analyses logistiques univariées et multivariées de la résistance à la chimiothérapie ainsi que dans des caractéristiques cliniques communes. Un score à haut risque était un facteur de risque indépendant pour la chimiorésistance (tableau IV).

To verify the prognostic value of these predictivemodels, Kaplan-Meier analysis and log-rank tests were performed foreach model. Les résultats ont indiqué que les patients des groupes à haut risque dans les modèles de risque basés sur AP, ES, RI et tous les types d’événements AS avaient un temps de survie plus court par rapport aux patients des groupes à faible risque (Fig. 4). Dans le modèle de risque basé sur tous les types d’événements AS, le temps médian d’OS pour les groupes à risque élevé et faible était de 1 341 et 1 875 jours, respectivement (Fig. 4H).

Réseau de corrélation potentielle des facteurs d’ASsplicing

AS est régulé principalement par des facteurs d’épissage.Par conséquent, il est crucial de déterminer si les facteurs d’épissage clés régulent les événements associés à la chimiorésistance en tant qu’événements dans OV. Des analyses univariatelogistiques ont révélé que les niveaux d’expression de l’ARNm de cinq facteurs de décomposition étaient associés à la chimiorésistance. Des informations sur ces facteurs d’épissure ont été obtenues à partir de l’indice d’épissure 2 et ont été présentées dans le tableau V. Par la suite, des analyses de corrélation des niveaux d’expression des cinq facteurs d’épissure et des valeurs PSI de 151 EN tant qu’événements ont été effectuées (P< 0,01 dans des analyses univariées). Un réseau de corrélation d’épissage a été généré à partir des corrélations significatives (P< 0,05; Fig. 5A) entre 70 événements AS associés à la résistance, dont 38 événements AS protecteurs et 32 événements AS indésirables, et les 5 facteurs d’épissage. La plupart des événements de protection AS ont été corrélés positivement avec l’expression de facteurs d’épissage, tels que la valeur AP PSI de SH3YL1 avec l’expression de PTBP1, la valeur AD PSI de RPL15 avec l’expression de YBX1, la valeur AP PSI de CLUL1 avec l’expression de SYNCRIP. La plupart des événements indésirables ont été corrélés négativement avec l’expression de facteurs d’épissage, tels que LA valeur PSI d’UBAP2L avec l’expression de TRA2B, la valeur PSI ES de RPS24 avec l’expression de SYNCRIP, la valeur PSI ES de RHOA avec l’expression d’ELAVL4. Des corrélations représentatives entre les événements et les facteurs d’épissage sont présentées dans les diagrammes à points (Fig. 5B-G).

Discussion

Des études antérieures se sont concentrées sur la fonction d’événements uniques associés au cancer de l’ovaire. L’expression élevée de variantes de clivage γ-glutamylcyclotransféras spécifiques au glutathion a été liée à des résultats médiocres dans le cancer de l’ovaire (35). Les chercheurs ont également découvert qu’une augmentation du taux de variantCD44s épissé mésenchymateux et une expression réduite de la variante épithéliale CD44V favorisent la transition épithélio-mésenchymateuse et l’invasion des cellules ovariancancer (36). Une variante d’épissure de la tétraspanine KAI1 atténue sa fonction suppressive tumorale, induisant une migration cellulaire et entraînant un mauvais pronostic (37). La sensibilité à la chimiothérapie est le principal facteur influençant la survie dans le cancer de l’ovaire séreux (38). Cependant, à notre connaissance, seules quelques études ont étudié le rôle potentiel des ASevents dans la résistance à la chimiothérapie du cancer de l’ovaire (39,40). Il a été rapporté que des tumeurs inovariées du gène de la protéine 1 associées à une résistance multidrogue confèrent une résistance au traitement par la toxorubicine (39).La surexpression de l’exon du groupe 1 (ERCC1) de réparation d’excision déficiente en VIII est capable d’améliorer la sensibilité à la scisplatine dans les lignées cellulaires cancéreuses de l’ovaire en réduisant les niveaux d’expression de la protéine de ERCC1 (40). La présente étude a démontré que l’événement ES du gène ERCC1 était un facteur de protection pour la résistance à la chimiothérapie, avec un OU de 0,069 et un IC à 95% de 0,008 à 0,638 (tableau SI), indiquant que ces résultats sont cohérents avec l’étude susmentionnée.Par conséquent, ces études ont démontré le rôle potentiel de la résistance à l’inchemothérapie de l’OV, et d’autres études systématiques des assignatures de l’OV peuvent aider à identifier des biomarqueurs et des cibles potentiels de chimiorésistance.

La présente étude a analysé de manière systémique le rôle des signatures ofAS dans la résistance à la chimiothérapie en utilisant les données de 320 patients atteints de VO de la base de données TCGA, puis a construit de puissants prédicteurs de résistance. Un total de 22 036 événements AS ont été détectés dans7 404 gènes. Environ 38% des événements AS étaient des ES, et le modèle de risque basé sur des événements ES a montré une grande efficacité. Les événements ES peuvent être validés par PCR. Ainsi, les recherches futures devraient étudier les associations entre les événements ES et la résistance à la chimiothérapie de manière plus détaillée. Le modèle prédictif basé sur tous les types d’AS avait la meilleure efficacité, l’ASC de la courbe ROC atteignant 0,931. Cette valeur était beaucoup plus élevée que l’ASC pour les modèles basés sur un seul type d’AS et était plus efficace que les prédicteurs précédents basés sur l’expression de l’ARNM unique (ASC, 0,8056) (41), la signature de l’ARNNL (ASC, 0,83) (42) ou le sérum clinique CA125/ascitesleptine (ASC, 0,846) (43). Ces résultats combinés suggèrent que ce modèle pourrait fournir des indications précises sur la résistance à la chimiothérapie chez les patients atteints de VO.

De plus, la présente étude a étudié le rôle potentiel des facteurs d’épissage dans la résistance à la chimiothérapie. Cinq facteurs de clivage ont été associés à la résistance à la chimiothérapie et leurs cibles possibles ont été identifiées. Ces résultats ont suggéré que des facteurs d’épissage étaient impliqués dans la résistance à la chimiothérapie chez les patients atteints d’un cancer de l’ovaire séreux. D’autres travaux sont nécessaires pour déterminer si la régulation de ces facteurs d’épissage spécifiques pourrait augmenter la sensibilité à la chimiothérapie et prévenir la survenue de la maladie.

La présente étude présente certaines limites. L’étude actuelle était basée sur les données ARN-seq de la base de données TCGA.La validation à l’aide d’autres bases de données ou de cohortes plus importantes est requise dans les études futures. De nombreux événements d’épissage et facteurs d’épissage qui peuvent être associés au comportement biologique de l’OV ont été identifiés et devraient être évalués plus avant dans de futures études expérimentales.

En résumé, la présente étude a déterminé que les événements AS fournissaient de précieux prédicteurs de la résistance à la chimiothérapie.Le modèle utilisé a fourni une stratification efficace des risques pour prévenir la résistance à la chimiothérapie chez les patients atteints de VO. Un réseau de corrélation d’épissure a été généré pour explorer la relation potentielle entre les facteurs d’épissure et AS. Un certain nombre de cibles de valeur ont été identifiées pour une validation future. La présente étude a permis d’élucider le rôle des événements AS dans la chimiorésistance primaire à base de platine chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire séreux et a fourni des cibles potentielles pour surmonter la chimiorésistance.

Matériel supplémentaire

Données à l’appui

Données à l’appui

Données à l’appui

Remerciements

Sans objet.

Financement

La présente étude a été soutenue par la Fondation Nationale des Sciences Naturelles de Chine (subvention n ° 81872125) et le Fonds de recherche pour la Carrière Scientifique et sociale de la Province de Liaoning (subvention n ° 20170017).

Disponibilité des données et des matériaux

Les ensembles de données utilisés et/ou analysés au cours de la présente étude sont disponibles auprès de l’auteur correspondant sur reasonablequest.

Contributions des auteurs

TS et QY ont conçu l’étude. TS a effectué les analyses statistiques et a écrit le manuscrit. QY a révisé et édité le manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé la finalemanuscrit.

Approbation éthique et consentement àparticiper

Dans l’article original des ensembles de données, les essais ont été approuvés par les commissions d’examen institutionnelles locales de tous les centres participants, et le consentement éclairé a été obtenu de tous les patients.

Consentement du patient à la publication

Sans objet.

Intérêts concurrents

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas d’intérêts concurrents.

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