L’Essai de Suppression de l’Arythmie Cardiaque (CAST) a été institué en 1986 par le National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) après l’achèvement d’une étude pilote de 502 patients (CAPS).123 Les premiers résultats de CAST I ont été publiés en 1989 et les résultats de CAST II publiés en 1992.23 Dans les deux essais, les médicaments antiarythmiques ont efficacement supprimé les arythmies ventriculaires asymptomatiques, mais ont augmenté la mort arythmique. Étant donné que l’hypothèse de suppression a été réfutée, la pratique courante consistant à utiliser des antiarythmiques pour supprimer les arythmies asymptomatiques chez les patients après un infarctus aigu du myocarde a été réduite. Dans CAST I, les patients traités par encaïnide et flécaïnide présentaient un risque excessif de mort arythmique multiplié par 3,6 par rapport aux patients traités par placebo. Les résultats de CAST ont été extrapolés pour inclure d’autres médicaments antiarythmiques, ce qui entraîne un risque de proarythmie létale lors de l’utilisation de tous les médicaments antiarythmiques. Par conséquent, il y a eu des changements importants dans l’étiquetage des médicaments antiarythmiques et des changements importants dans les directives réglementaires de la Food and Drug Administration.4 Il y a également eu une restructuration spectaculaire du développement de médicaments antiarythmiques par l’industrie pharmaceutique.

Au moins une décennie avant l’initiation du CAST, il a été reconnu que les patients présentant un infarctus du myocarde avec des dépolarisations prématurées ventriculaires fréquentes et complexes détectées lors d’une surveillance ECG ambulatoire présentaient un risque accru de mort arythmique ultérieure par rapport aux patients sans ces arythmies.5678 Comme la plupart des marqueurs non invasifs de risque accru, les PDV manquent de spécificité (taux de mortalité arythmique de 3% à 6% en 1 an), ce qui signifie que la plupart des patients présentant des PDV asymptomatiques après un infarctus du myocarde survivent.9 Ainsi, pour 100 patients exposés à un traitement antiarythmique empirique, seuls quelques-uns (3 à 6 sur 100) peuvent en bénéficier (c’est-à-dire prévenir la mort arythmique), alors que, malheureusement, tous sont à risque de proarythmie létale potentielle du médicament antiarythmique. Dans la conception de CAST, seuls les patients dont les arythmies ont été supprimées par le médicament antiarythmique ont été entrés dans l’essai. Les deux essais CAST ont exploré et réfuté l’hypothèse selon laquelle la suppression médicamenteuse des VPD asymptomatiques chez les patients survivant à un infarctus du myocarde améliorerait la survie.23

Une littérature abondante confirme la valeur prédictive indépendante des PDV et de la tachycardie ventriculaire non soutenue dans l’identification des patients post–infarctus du myocarde à risque accru de mort arythmique. Les VPD fréquents et complexes surviennent plus fréquemment chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche.61011 Certains chercheurs vont plus loin, suggérant que les PDV et la tachycardie ventriculaire non tendue ne sont que des marqueurs d’un myocarde mourant.12 La gravité et la complexité des PDV asymptomatiques après un infarctus du myocarde sont liées non seulement à la fraction d’éjection, mais au degré d’insuffisance cardiaque congestive clinique, au degré de dilatation ventriculaire gauche et à la présence d’anévrisme ventriculaire gauche. La VPD et la suppression de la tachycardie ventriculaire sont plus difficiles à atteindre chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche important.131415161718 La documentation de la suppression de la VPD chez des patients individuels est également difficile en raison de l’extrême variabilité des VPD.1920 Ainsi, CAST a dû établir des critères assez vigoureux pour la suppression de l’arythmie (suppression de 80% des VPD) afin d’exclure la variabilité chez les patients individuels.8 La mort subite a été réduite d’environ un tiers à l’aide de β-bloquants empiriques dans l’essai sur les crises cardiaques bêta-bloquantes (BHAT) et l’essai sur le timolol, mais une analyse post hoc de BHAT a révélé que le propranolol ne supprimait qu’environ un tiers des VPD.2122 La décision a priori sur un objectif de suppression de 80% de la DPV dans la distribution a affecté la sélection et la posologie du médicament. Tester l’hypothèse de la suppression du VPD était au cœur de la conception de l’étude de CAST. Dans le présent numéro de Circulation, Goldstein et ses collaborateurs23 offrent une nouvelle perspective sur les implications de la suppression du VPD. Ils rapportent une analyse post hoc de la base de données CAST I et II observant que les patients éligibles au CAST dont les VPD étaient faciles à supprimer (première dose d’antiarythmique) avaient un meilleur pronostic par rapport à la mort arythmique / arrêt cardiaque non létal. Pour examiner l’indépendance de la suppression facile en tant que prédicteur de la mort arythmique, des ajustements statistiques standard ont été effectués pour les variables connues pour être liées à la facilité de suppression de la VPD et à la mort arythmique (y compris l’âge, l’infarctus du myocarde antérieur, l’insuffisance cardiaque et la fraction d’éjection). Les auteurs rapportent qu’après ajustement, la facilité de suppression de la DPV était un prédicteur indépendant de la mort arythmique (risque relatif, .66; P =.013). Étant donné que la thérapie active dans les deux essais CAST était associée à une augmentation de la mort arythmique et que les patients facilement supprimés étaient plus susceptibles d’être randomisés dans l’essai à long terme, la force de cette association pourrait être sous-estimée.

Mais dans quelle mesure devrions-nous conclure que la facilité de suppression en soi est un puissant prédicteur de la mortalité? La prudence est de mise en raison des difficultés d’interprétation induites par le caractère non aléatoire inévitable de la constitution du sous-groupe. Ce rapport représente une analyse de sous-groupe a priori non randomisée des populations CAST I et CAST II impliquant les catégories de suppression par rapport à la non-suppression. L’entrée dans ces groupes était non aléatoire. Contrairement à la répartition aléatoire des attributions de groupes, où les déséquilibres sont susceptibles d’être faibles et facilement gérés par des ajustements statistiques standard, la répartition non aléatoire des facteurs de risque pose un double problème. Premièrement, la sélection non aléatoire entraîne généralement des déséquilibres importants dans les caractéristiques de ces groupes. Deuxièmement, ces déséquilibres ne sont pas corrigés de manière concluante par des procédures statistiques.

De multiples études sur un spectre de médicaments antiarythmiques ont noté l’association entre le degré de dysfonctionnement ventriculaire gauche et la suppression de l’arythmie ventriculaire; 151617181920 il y a peu de débat sur le fait que le degré de dysfonctionnement ventriculaire gauche est le prédicteur le plus puissant de la mortalité après un infarctus du myocarde.61011 Nous nous posons alors la question de savoir si la relation entre la suppression de la VPD et la mortalité est indépendante de la dysfonction ventriculaire gauche ou si la suppression médie et reflète les influences plus directes de la dysfonction ventriculaire gauche sur la mortalité. Malheureusement, ce sont ces variables qui sont déséquilibrées entre les groupes de comparaison (fraction d’éjection ventriculaire gauche, infarctus du myocarde antérieur, insuffisance cardiaque et utilisation diurétique), qui sont chacune des expressions du dysfonctionnement ventriculaire gauche et sont simultanément les prédicteurs de décès les plus puissants que la facilité de suppression elle-même. Dans l’analyse de sous-groupes avec une confusion importante, l’ajustement statistique n’est pas un bromure pour établir la validité d’une nouvelle relation modeste dans un milieu de prédicteurs puissants et bien établis de la suppression de la DPV et de la mortalité.6151617181920

Jusqu’à ce que la suppression de la DPV améliore le pronostic chez le patient post–infarctus du myocarde, les résultats de CAST et d’autres essais soulignent un risque accru de traitement antiarythmique non contrebalancé par un bénéfice démontré pour le patient.4 Dans CAST, les patients présentant des VPD fréquents ont été efficacement supprimés par la moricizine, l’encaïnide et la flécaïnide, mais les décès arythmiques ont considérablement augmenté.23 Pourtant, dans le présent rapport, les patients qui étaient facilement supprimés avaient le meilleur résultat.23 Est-ce un vrai paradoxe ? En fait, la présente étude aborde un nouveau problème, distinct de l’exploration de l’hypothèse de suppression du VPD réfutée par les résultats de CAST. Les principaux résultats de CAST précédents reflètent la toxicité à long terme des médicaments antiarythmiques malgré la suppression initiale de l’arythmie VPD.9 Le problème abordé par Goldstein et al23 est un marqueur nouvellement proposé (facilité de suppression de la DPV) associé à un faible taux de mortalité arythmique subséquent.

Si la relation actuelle entre la facilité de suppression de la VPD et l’amélioration du pronostic est confirmée de manière indépendante, on pourrait envisager une étude basée sur ce marqueur en contraste distinct avec le plan d’étude CAST. Comme illustré à la figure 1, l’hypothèse CAST originale a été rejetée par l’utilisation d’un plan d’étude dans lequel seuls les patients post–infarctus du myocarde présentant des VPD fréquents supprimés pouvaient être randomisés dans l’essai. En revanche, le plan d’étude illustré à la figure 2 pourrait explorer les implications du présent rapport de Goldstein et al.23 Dans cette conception proposée, les patients post-infarctus du myocarde présentant des VPD fréquents seraient testés, comme dans CAST, pour la suppression de l’arythmie. Cependant, ceux facilement supprimés seraient inadmissibles (un traitement médicamenteux antiarythmique chronique chez ces patients était associé à une mortalité accrue chez les CAST). Le présent rapport de Goldstein et al23 conclut que ces patients présentent un faible risque de mort arythmique. Au lieu de cela, les patients non pris en charge seraient la population cible, randomisée en un médicament antiarythmique empirique ou un placebo. L’administration de médicaments antiarythmiques est justifiée dans une telle population, sur la base de l’observation d’un risque de mort arythmique accru par rapport aux patients présentant une suppression facile. Le placebo est justifié, sur la base du fait que ces patients n’ont eu aucun événement arythmique symptomatique et que les médicaments antiarythmiques se sont généralement révélés dangereux pour ces patients tôt après un infarctus du myocarde.

Ainsi, le rapport de Goldstein et al23 dans le présent numéro de Circulation est une autre observation innovante dérivée de la base de données CAST: La facilité de suppression de la VPD elle-même peut être un marqueur d’un faible taux de mortalité arythmique chez les patients survivant à un infarctus du myocarde avec des VPD fréquents. Les premiers résultats des analyses CAST et des sous-études subséquentes ont enrichi nos connaissances sur la mort arythmique, les médicaments antiarythmiques et les arythmies ventriculaires. Nos concepts ont changé en ce qui concerne la sécurité des médicaments antiarythmiques ainsi que l’ampleur du problème de la proarythmie à la suite de CAST.4 CAST continue d’avoir une influence indispensable sur le développement de médicaments antiarythmiques et l’environnement de recherche clinique ainsi que sur la pratique de la gestion de l’arythmie.

Les opinions exprimées dans cet éditorial ne sont pas nécessairement celles des rédacteurs en chef ou de l’American Heart Association.

Footnotes