Résumé
CD147 est une glycoprotéine intégrale de la membrane plasmique largement exprimée et a été impliquée dans une variété d’activités physiologiques et pathologiques en combinaison avec différents partenaires, y compris les cyclophilines, la cavéoline-1, les transporteurs de monocarboxylates et les intégrines. Des données récentes démontrent que le CyPA et le CD147 contribuent de manière significative à l’inflammation rénale, aux lésions rénales aiguës, à la fibrose rénale et au carcinome rénal. Nous examinons ici la compréhension actuelle de l’expression et des fonctions de la cyclophiline A et du CD147 dans les maladies rénales et les implications potentielles pour le traitement des maladies rénales.
1. Introduction
CD147 est une glycoprotéine transmembranaire intégrale distribuée de manière ubiquitaire appartenant à la superfamille des immunoglobulines (Ig). Et il a été impliqué dans un certain nombre d’effets physiologiques et pathologiques en interagissant avec différents partenaires de liaison tels que les cyclophilines (CYP), la cavéoline-1, les transporteurs de monocarboxylates, les intégrines et l’E-sélectine. À ce jour, de nombreuses études ont démontré que CD147 a participé à la régulation de la réactivité des lymphocytes, des métastases de carcinome, de l’induction du transporteur monocarboxylate (MCT), de la réponse inflammatoire et de la spermatogenèse. Parmi ces partenaires, les cyclophilines, en particulier la cyclophiline A (CyPA), pourraient être étudiées le plus fréquemment au cours des dernières années. Le CyPA est une protéine distribuée de manière ubiquitaire qui appartient à la famille des immunophilines qui partagent une activité peptidyl-prolyl cis-trans isomérase. La recherche actuelle a fourni des preuves convaincantes pour identifier la fonction clé du CyPA dans plusieurs maladies humaines telles que les infections virales, les maladies cardiovasculaires, le cancer, la polyarthrite rhumatoïde, la septicémie et l’asthme. L’expression de CD147 sur les cellules tubulaires rénales a été rapportée pour la première fois chez les poulets et les lapins. En 2009, Shimada et coll. initialement observé que CD147 était exprimé de manière diffuse dans les cellules épithéliales tubulaires proximales et distales de la plupart des patients et des adultes en bonne santé, mais n’a pas été détecté dans les glomérules. De nos jours, un nombre croissant de recherches ont suggéré l’implication du CyPA et du CD147 dans les processus clés des pathologies rénales. L’objectif de cet article est d’examiner les connaissances actuelles du CyPA et du CD147 concernant les rôles potentiels dans les maladies rénales afin de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques.
2. Expression et fonction des CyPA
Les CyPs sont une famille de protéines distribuées de manière ubiquitaire qui sont bien conservées sur le plan évolutif et qui existent dans toutes les cellules des organismes, tant chez les procaryotes que chez les eucaryotes. Les CYPS humains contiennent 16 membres de la famille qui sont structurellement différents et situés intracellulairement aussi bien qu’extracellulairement. Parmi ces membres de la famille, le CyPA qui est une protéine principalement intracellulaire et le nombre fondateur de CyPs est exprimé abondamment dans tous les types de cellules de mammifères. Le CyPA a été purifié pour la première fois à partir de thymocytes bovins en 1984 et confirmé comme récepteur intracellulaire primaire du médicament immunosuppresseur cyclosporine A (CsA). Parmi ces CyPs humains connus, le CyPA en tant que protéine de ménage est le membre cytosolique le plus abondant, ce qui représente ~ 0,1–0.6% du protéome intracellulaire complet. Le gène CyPA est localisé dans la région 7p11.2-p13. La structure du CyPA humain contient huit brins de feuilles β antiparallèles dans un tonneau β aplati avec deux hélices coiffant le haut et le bas. Bien que le CyPA soit principalement situé intracellulairement, il peut être sécrété dans l’environnement extracellulaire dans divers types de cellules en raison de stimuli inflammatoires tels que l’infection, l’hypoxie et le stress oxydatif. Le mécanisme concret de la libération du CyPA dans ces cellules pourrait vraisemblablement être associé à l’acétylation du CyPA. De plus, le CyPA acétylé semble jouer un rôle inflammatoire plus important que le CyPA non modifié dans les cellules musculaires lisses vasculaires. La forme sécrétée de CyPA connue sous le nom de facteur autocrine / paracrine peut médier la communication du signal intercellulaire et est identifiée comme un puissant chimioattractant pour les monocytes, les neutrophiles, les éosinophiles et les lymphocytes T in vitro. À l’heure actuelle, certaines recherches ont confirmé le CD147 comme récepteur de surface du CyPA extracellulaire. L’activité chimiotactique du CyPA est médiée, en partie, par la liaison avec le récepteur CD147. De plus, comme les autres cyclophilines, le CyPA possède une activité de peptidyl-prolyl isomérase cis-trans qui catalyse l’isomérisation des liaisons peptidiques de la forme trans à la forme cis au niveau des résidus de proline pour provoquer le repliement des protéines et peut jouer un rôle crucial dans de nombreuses conditions biologiques, notamment le repliement des protéines, le trafic, l’assemblage, l’activation des lymphocytes T et la signalisation cellulaire. CyPA se rapporte à un ensemble diversifié de protéines connues sous le nom de chaperons moléculaires en raison de sa localisation cellulaire, de ses propriétés enzymatiques et de son rôle dans le repliement des protéines. Les niveaux accrus de CyPA extracellulaire soluble peuvent être détectés chez les patients présentant des réponses inflammatoires telles que dans le sérum des patients atteints de septicémie, dans les liquides nasaux des patients asthmatiques et dans le plasma des patients atteints de maladie coronarienne. Certaines études avec des protéines CyPA mutantes démontrent que le CyPA peut induire une chimiotaxie des leucocytes et de la signalisation par deux voies distinctes: l’activité PPIase et la liaison extracellulaire au CD147. Certaines recherches en RMN ont démontré que le CyPA catalyse efficacement l’isomérisation prolyl cis-trans de la protéine adaptatrice de signalisation cellulaire Crk, de la protéine de capside du VIH-1 et de l’interleukine-2 tyrosine kinase et module ainsi leurs fonctions. Les fonctions détaillées du CyPA dans divers types de cellules doivent être étudiées plus en détail. De plus, il a été rapporté que le CyPA était impliqué dans la différenciation épithéliale rénale via la voie de polymérisation de la hensine. La hensine, qui est une protéine de matrice extracellulaire multidomaine et multifonctionnelle de 230 kDa, est un orthologue de lapin du gène DMBT1 humain et est impliquée dans la modulation de la différenciation épithéliale, de la défense de l’immunité innée et de la tumorigenèse. L’expression de la hensine dans la plupart des épithéliums est détectée sous diverses formes alternativement épissées. Peng et coll. observé que la cyclosporine A, l’inhibiteur du CyPA, module l’assemblage de la matrice extracellulaire de la hensine et la différenciation des cellules épithéliales rénales en supprimant l’activité PPIase du CyPA et a ainsi démontré pour la première fois un impact direct de l’activité PPIase médiée par le CyPA sur la différenciation épithéliale rénale. Les résultats suggèrent que l’activité PPIase du CyPA pourrait réguler la différenciation épithéliale rénale par la polymérisation de la hensine.
Il a été rapporté que le CyPA était une voie de signalisation pro-inflammatoire cruciale dans les monocytes. Wei et coll. a montré que la stimulation du CyPA activait les voies de signalisation Akt et NF-kB et donc augmentait l’expression de la protéine antiapoptotique Bcl-2 dans les cellules endothéliales. Ils ont également observé que le traitement par CyPA activait le NF-kB par la voie ERK1/2 dans la lignée cellulaire monocytaire humaine THP-1. Plusieurs études ont démontré que le CyPA sécrété pouvait se lier et activer le récepteur de surface cellulaire CD147, puis entraîner une augmentation de la signalisation ERK et Akt. Par conséquent, à ce jour, les principales voies de signalisation associées au CyPA / CD147 comprennent Akt, ERK1/ 2, MAPK et NF-kB.
3. Expression et fonction de CD147
CD147 est une protéine transmembranaire hautement glycosylée appartenant à la superfamille des immunoglobulines et est codée chez l’homme par un gène localisé à 19p13.3. Et le locus du gène CD147 humain a 10 exons. Quatre variantes d’épissure, nommées CD147-1, CD147-2, CD147-3 et CD147-4, sont transcrites à partir du gène CD147 humain sur la base des données de la base de données de gènes Entrez. Parmi ces isoformes, CD147-2 est la variante la plus abondamment exprimée et la plus largement distribuée de CD147, et, par conséquent, cette forme est désignée comme CD147. CD147 est largement distribué à des niveaux variables à la surface de divers types de cellules, y compris les cellules hématopoïétiques, les cellules épithéliales, les cellules endothéliales, les cellules immunitaires, les cellules musculaires lisses et les cellules tumorales. Il porte des noms différents chez différentes espèces telles que les rats et les poulets (neurothéline HT7 et antigène 5A11) (antigène OX-47 et CE9), l’homme et la souris (gp42 et basigin). Le CD147 a été décrit plus récemment pour induire la production de plusieurs métalloprotéinases matricielles (MMP), ce qui a conduit à son renommage en EMMPRIN pour « inducteur de métalloprotéinase matricielle extracellulaire ». Il a été démontré que CD147 possède la structure Galß1 → 4 (Fuca1 → 3) GlcNAc, appelée structure de Lewis X. Chez l’homme, cette protéine a d’abord été décrite par Biswas et ses collègues comme un facteur stimulant la collagénase dérivé des cellules tumorales appelé TCSF fabriqué par des cellules tumorales qui stimule la production d’une collagénase (métalloprotéinase matricielle de type 1, MMP-1) par les fibroblastes. La protéine CD147 d’origines différentes provenant de cellules et de tissus humains a été identifiée par différents laboratoires et a été nommée comme inducteur de métalloprotéinase de matrice extracellulaire (EMMPRIN), antigène HAb18G ou M6. La protéine CD147 humaine est composée de 269 acides aminés, qui constituent un domaine extracellulaire contenant 206 aa, un domaine transmembranaire contenant 24 aa et un domaine cytoplasmique contenant 39 aa. Le domaine transmembranaire contient une fermeture éclair à la leucine et un résidu chargé (acide glutamique). Le domaine extracellulaire a trois sites de glycosylation liés à N, qui offrent des sites d’attachement aux sucres hautement ramifiés, et la glycosylation de ces sites varie dans les différents organes. Les différences de cette glycosylation peuvent entraîner une variété de rôles physiologiques du CD147.
À notre connaissance, CD147 exerce divers rôles en interagissant avec différents ligands. Yurchenko et coll. ont été les premiers à confirmer le CD147 comme principal récepteur de signalisation des cyclophilines extracellulaires. Un grand nombre de preuves ont également identifié CD147 comme le principal récepteur de surface cellulaire pour l’introduction de signaux Cyps dans les cellules cibles. Les partenaires de liaison CD147 ne sont pas encore complètement connus et leur nombre devrait augmenter à l’avenir. Actuellement, outre ce qui précède, les partenaires de liaison au CD147 comprennent les cyclophilines, la cavéoline-1, les transporteurs de monocarboxylates (MCT-1,3,4), les intégrines, l’E-sélectine, S100A9, CD98, CD44 et CD147 lui-même (Figure 1). Il a été démontré que le domaine extracellulaire de CD147 interagit avec la cavéoline-1, les cyclophilines, l’intégrine β1 et le CD147 lui-même, et que le domaine transmembranaire est associé au CD43, au MCT et au syndécan. Les ligands comprenant la cavéoline-1 et l’E-sélectine sont simplement introduits comme suit.
3.1. E-Sélectine
L’E-sélectine (sélectine endothéliale), une molécule d’adhésion, fait partie de la famille des sélectines avec des rôles bien caractérisés dans le repérage des leucocytes. Il est généralement exprimé par l’endothélium aux sites de lésion ou de stimulation inflammatoire. Kato et coll. on a observé chez des souris présentant une ischémie rénale / lésion de reperfusion que les neutrophiles CD147−/− se liaient moins à l’E-sélectine. Et ils ont également constaté par injection de neutrophiles marqués chez des souris que les neutrophiles CD147− /− étaient moins facilement recrutés dans le rein que les neutrophiles Bsg + / +. Ces résultats suggèrent que CD147 est également un ligand physiologique pour l’E-sélectine et joue un effet indispensable sur l’adhésion aux cellules endothéliales vasculaires dans les lésions rénales causées par l’ischémie / reperfusion. L’effet pourrait être associé au sialyl Lewis X dans la structure du CD147 en tant que motif de reconnaissance minimal de l’E-sélectine. Outre CD147, trois ligands E-sélectine représentatifs sur les neutrophiles, dont le ligand-1 de la glycoprotéine P-sélectine (PSGL-1), le ligand-1 de la sélectine E et le CD44, ont été identifiés.
3.2. Cavéoline-1
La cavéoline-1 est un modulateur pivot de la signalisation dépendante des cavéoles et un composant principal des cavéoles de la membrane plasmique. Il a été démontré que la cavéoline-1 interagit directement avec le CD147. Tang et Hemler ont observé que la cavéoline-1 pouvait empêcher la formation de CD147 pour réduire la production de MMP et ont présumé que CD147 pourrait être régulé négativement par la cavéoline-1. Inversement, il existe des preuves que la surexpression de la cavéoline-1 pourrait entraîner une augmentation de la forme hautement glycosylée de CD147 et faciliter l’invasion cellulaire en induisant la production de MMP dans les lignées cellulaires d’hépatocarcinomes murins.
La régulation à la hausse du CD147 a été impliquée dans la pathogenèse d’un certain nombre de maladies, telles que l’asthme, l’inflammation pulmonaire, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie coronarienne et les tumeurs. Des taux élevés de CD147 ont également été observés dans un grand nombre de tumeurs malignes et se sont avérés associés au développement et à la progression des tumeurs dans des conditions expérimentales et cliniques. CD147 provoque également une infection virale et l’invasion de certains microorganismes dans les cellules hôtes. De plus, de plus en plus de preuves suggèrent que CD147 remplit diverses fonctions sous des formes liées à la membrane et solubles. Les voies de signalisation via CD147 comprennent l’activation de la PI3-kinase, de l’ERK1/2, du MAPK et du facteur nucléaire kappa B d’une manière dépendante de la cellule.
À l’heure actuelle, les mécanismes moléculaires précis de l’interaction CyPA/ CD147 n’ont toujours pas été éclairés en détail. Yurchenko et coll. présumé que l’activité enzymatique du CyPA est requise pour la signalisation médiée par le CD147 sur la base des expériences avec des mutants du CyPA sans activité PPIase. De plus, Seizer et al. a démontré que le site de liaison au CD147 du CyPA chevauche le site actif de la PPIase. Fait important, ils ont également constaté que les mutants du CyPA, avec un site de liaison CD147 conservé et sans activité enzymatique, produisaient toujours un fort effet chimiotactique, suggérant que l’activité chimiotactique du CyPA pouvait être directement médiée par la liaison au CD147.
En outre, une carence en CD147, en CyPA ou en anticorps monoclonaux anti-CD147 a permis de réduire considérablement la taille de l’infarctus à 24 heures et 7 jours en cas d’infarctus aigu du myocarde après ischémie / reperfusion. Les résultats pourraient être associés à une réduction du recrutement de monocytes et de neutrophiles. De plus, conformément à l’étude précédente, le traitement par une combinaison d’anti-CyPA et d’anti-CD147 n’a pas créé un meilleur effet protecteur par rapport aux traitements individuels, suggérant que l’anti-CD147 et l’anti-CyPA pourraient agir sur la même interaction cyclophiline-CD147.
4. CD147 et CyPA dans le carcinome à cellules rénales
Plusieurs études sur CD147 dans les tissus tumoraux ont démontré que l’expression régulée à la hausse est associée à un comportement cliniquement agressif et à un mauvais pronostic dans divers types de cancer. Le carcinome à cellules rénales (CCR), qui représente la tumeur maligne des reins la plus fréquente chez les adultes, représente 2 à 3% de toutes les tumeurs malignes chez les adultes. En plusieurs années, les fonctions de CD147 en RCC ont été évaluées à l’aide de nombreuses méthodes expérimentales. En 2006, Tsai et coll. initialement démontré que CD147 et MMP-9 étaient surexprimés dans les carcinomes à cellules rénales par immunohistochimie et que la régulation à la hausse du CD147 dans les cellules tumorales était associée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de carcinome à cellules rénales à cellules claires (CRCC). En outre, ils ont également constaté que des niveaux d’expression plus élevés de CD147 étaient corrélés avec une stadification T et un classement nucléaire plus élevés dans le CRCC. Tsai et coll. a démontré que la surexpression de CD147 et de fascine dans le RCC était en corrélation positive avec les stades cliniques avancés et le temps de survie et que les immunoscores CD147 plus élevés étaient également en corrélation positive avec la fascine dans le RCC. Ils ont donc émis l’hypothèse que l’anticorps anti-CD147 pourrait être efficace pour inhiber la croissance tumorale et le développement de RCC multirésistants. Mais ils n’ont pas testé l’hypothèse. Plus tard, Liang et al. a rapporté que le CD147 et le VEGF étaient surexprimés chez la plupart des patients présentant un CCR avancé, et les deux étaient significativement corrélés au stade TNM et au pronostic du CCR avancé. De plus, ils ont confirmé que les expressions conjointes de CD147-/ VEGF- et CD147+/VEGF+ étaient des indicateurs pronostiques indépendants de la CCR avancée (les deux). En 2013, Sato et coll. on a observé in vitro et in vivo que la régulation négative du CD147 par l’ARNsi entraînait une diminution de l’expression du VEGF et du bFGF, une prolifération cellulaire et un potentiel invasif, et une surexpression du CD147 a été observée chez les patients traités par le sunitinib ainsi que dans les cellules 786-O résistantes au sunitinib. Sur la base des études ci-dessus, nous pourrions tirer des conclusions selon lesquelles CD147 pourrait jouer un rôle important dans la progression du RCC avancé et CD147 pourrait être une nouvelle cible pour le traitement du RCC.
Chez les membres de la famille des CyPs, il a d’abord été démontré que le CyPA était surexprimé dans les tumeurs, telles que le cancer du pancréas et le cancer du sein. Le CyPA en biologie du cancer interagit avec le CD147, qui a été confirmé pour la première fois dans le cancer du pancréas humain en 2006. Yurchenko et coll. a démontré que CyPA régule l’expression de la surface cellulaire de CD147 via le domaine transmembranaire de CD147, facilitant ainsi la prolifération des cellules cancéreuses du pancréas. La surexpression du CyPA dans de nombreux types de cancers est étroitement liée au développement tumoral, à la transformation maligne, à la prolifération, à l’apoptose et aux métastases. Il est supposé que le CyPA pourrait jouer un rôle pivot dans le développement et le pronostic du RCC et pourrait être une nouvelle cible thérapeutique pour le RCC. Cependant, les recherches ci-dessus sur le CyPA et le mécanisme moléculaire du CD147 sont moins préoccupantes. Par conséquent, d’autres recherches sont nécessaires pour identifier la fonction du CypA et le mécanisme moléculaire du CD147 et / ou du CypA dans le carcinome à cellules rénales.
5. Le CD147 et le CyPA dans les lésions rénales aiguës
On estime que les lésions rénales aiguës (ICA) représentent 1 à 2% des patients hospitalisés et que la prévalence est supérieure à 40% à l’admission à l’unité de soins intensifs. Et la mortalité chez les patients en soins intensifs atteints d’IRA et d’insuffisance multiorganique a été rapportée comme étant supérieure à 50%. Le mécanisme de l’AKI reste flou. En 2009, Dear et ses collègues ont démontré dans un dysfonctionnement des organes induit par ligature et ponction caecale (CLP) par électrophorèse sur gel (DIGE) que les cyclophilines, y compris le CyPA, augmentaient en abondance après la CLP et que le dysfonctionnement rénal induit par la septicémie était significativement atténué après que CD147, le récepteur du CyPA, ait été inhibé par l’anticorps anti-CD147 par voie intrapéritonéale. De plus, la concentration sérique de TNF-α, d’IL-6 et d’IL-10 24 heures après la CLP a diminué de manière significative, ce qui suggère que l’injection d’anticorps anti-CD147 a considérablement réduit la production de cytokines pro et anti-inflammatoires. Par conséquent, les auteurs ont conclu que l’anti-CD147 pourrait prévenir l’IRA et que CD147 semble être une nouvelle cible pour l’IRA induite par la septicémie, ce qui est cohérent avec la notion de Kato et al. . Les souris déficientes en gène CD147 ont également montré moins de lésions tubulaires en empêchant la migration des neutrophiles après une ischémie / reperfusion rénale qui est l’un des principaux mécanismes de l’ICA.
À notre connaissance, la consommation d’énergie pourrait être associée à l’AKI. Récemment, une carence en CD147 induit une déplétion de l’ATP dans l’ICA causée par une ischémie et les Bsg− /−TEC de culture primaire entraînent une déplétion de l’ATP par hypoxie. Ces résultats impliquent que CD147 pourrait participer au cycle de métabolisme du lactate par interaction avec le MCT, qui est l’une des fonctions de CD147 dans l’AKI.
Plusieurs études ont démontré que la cyclophiline extracellulaire exerce un effet pro-inflammatoire via CD147 et que les anticorps anti-CD147 sont anti-inflammatoires (Figure 2). La pertinence physiopathologique de l’interaction CyPA-CD147 pour les processus inflammatoires a été étudiée dans un certain nombre de modèles animaux. La recherche sur les macrophages synoviaux de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a observé que l’expression du CyPA et du CD147 était détectée et que la stimulation du CD147 induisait la production de cytokines MMP-9 et pro-inflammatoires et favorisait la migration cellulaire dans les macrophages. Par conséquent, le blocage de l’interaction entre CD147 et CyPA par des anticorps dans un modèle d’arthrite induite par le collagène a conduit à une réduction significative des symptômes arthritiques. Cependant, en ce qui concerne les lésions rénales ischémiques, le CD147 pourrait être une épée à double tranchant dans le processus des maladies, car le CD147 régulé à la hausse pourrait entraîner une destruction des tissus en augmentant la production de MMP et en induisant une infiltration leucocytaire dans les tissus ischémiques. Récemment, CD147 s’est avéré interagir avec l’E-sélectine pour favoriser l’inflammation rénale dans les lésions d’ischémie rénale / reperfusion en augmentant l’infiltration de neutrophiles dans le tubulointerstitium, ce qui pourrait jouer un rôle crucial dans la pathogenèse de l’insuffisance rénale post-ischémique en libérant des protéases cytotoxiques et des radicaux dérivés de l’oxygène. Néanmoins, il n’y a pas eu de différences dans l’expression du CyPA entre les souris de type sauvage et les souris Bsg-/− présentant une ICA ischémique, ce qui suggère que l’interaction entre CD147 et le CyPA pourrait ne pas être impliquée dans le développement d’une ICA ischémique. D’autres études sont nécessaires pour bien comprendre cette interaction.
Plus récemment, Zhu et al. supposons, en étudiant CD147 dans le carcinome hépatocellulaire, qu’une plus grande expression de CD147 puisse susciter la réponse des cytokines inflammatoires et des lymphocytes T pour améliorer l’environnement immunitaire et retarder la progression du carcinome hépatocellulaire, similaire aux rôles possibles de CD147 dans la septicémie. À l’heure actuelle, notre équipe étudie les rôles et les mécanismes potentiels du CD147 / CyPA dans la septicémie et l’IRA induite par la septicémie. Les études à l’avenir, espérons-le, intégreront ces résultats dans le diagnostic et / ou le traitement de la septicémie et de l’IRA induite par la septicémie.
6. CD147 et CyPA dans la néphrite
La néphrite lupique (LN) entraîne généralement une mortalité plus élevée et une mauvaise qualité de vie. La précision diagnostique de nombreux biomarqueurs, tels que la lipocaline associée à la gélatinase neutrophile (NGAL) et la protéine chimioattractante monocytaire-1 (MCP-1), reste insatisfaisante. CD147 était censé être compliqué dans la pathogenèse de la LN par la polarisation des lymphocytes T. Plus récemment, une étude a été réalisée pour observer que CD147 était exprimé de manière frappante dans les glomérules blessés et les cellules inflammatoires infiltrantes sans tubules blessés, et que les taux plasmatiques et urinaires de CD147 chez les patients atteints de LN étaient le double de ceux des témoins pathologiques et des témoins sains. Il a également été rapporté que les taux plasmatiques de CD147 étaient fortement corrélés aux taux urinaires de CD147 et aux valeurs sériques de Cr, alors que les taux urinaires de CD147 étaient nettement plus élevés que ceux du plasma. Le CD147 plasmatique semblait être significativement surexprimé dans la LN avec une inflammation sévère et corrélé positivement de manière significative avec l’activité de la maladie rénale, suggérant que les taux plasmatiques de CD147 pourraient refléter l’activité de la LN. De plus, la combinaison du plasma CD147 et du composant C3 a obtenu un niveau d’ASC fiable (ASC, 0,92) pour estimer l’activité pathologique de LN et produire un diagnostic précis pour guider la thérapie idéale de LN. Quant au CyPA, il participe à la réponse inflammatoire et pourrait donc être associé à la LN.
7. CD147 et CyPA dans la fibrose rénale
La fibrose rénale est le déterminant et le prédicteur pronostique importants de l’insuffisance rénale progressive chronique, qui représente environ 8 à 10% des individus dans les pays développés. Les mécanismes cellulaires précis favorisant la fibrose tubulo-interstitielle après une lésion rénale aiguë restent mal éliminés. Actuellement, on considère qu’une accumulation excessive de matrice extracellulaire (ECM) entraîne un état de fibrose. La synthèse et la dégradation de l’ECM sont modulées de manière compliquée par le TGF-β, le MMPs et d’autres.
De nombreuses recherches ont montré que l’infiltration de macrophages dans l’interstitium lésé pourrait augmenter le produit des cytokines liées à la prolifération et à l’activation des fibroblastes. Comme mentionné précédemment, CD147 est exprimé sur les macrophages et agit comme ligand de l’E-sélectine. Les souris avec une triple élimination de la sélectine E, P et L indiquent une réduction significative du recrutement des macrophages après une chirurgie unilatérale d’obstruction urétérale. Les données suggèrent que l’expression du CD147 sur les macrophages pourrait jouer un rôle crucial dans l’infiltration des macrophages dans l’interstitium par liaison aux sélectines. De plus, une étude expérimentale a observé sur des cellules épithéliales tubulaires (TEC) que le CD147 sur les fibroblastes est impliqué dans l’induction de l’hyaluronane, qui est associé à la différenciation des fibroblastes en réponse au TGF-β.
Il est bien connu que CD147 induit la production de MMP et que l’expression de CD147 dans les fibroblastes est augmentée par le TGF-β1 pour induire la différenciation des fibroblastes en myofibroblastes et pour élever la contractilité cellulaire dans le remodelage tissulaire. Par conséquent, il a été proposé que CD147 puisse exercer un rôle pivot dans la fibrose rénale. Une étude avec un modèle de fibrose hépatique de souris a rapporté que le niveau d’expression de CD147 augmentait avec le développement de la fibrogenèse et diminuait pendant la récupération spontanée de la fibrose hépatique. Et les chercheurs ont découvert que l’anticorps CD147 exercerait des effets d’inhibition sur l’activation des cellules stellaires hépatiques et supprimerait la fibrose hépatique. Une étude récente a révélé que les souris Bsg−/− dans l’interstitium en utilisant un modèle d’obstruction urétérale unilatérale présentaient beaucoup moins de fibrose que les souris Bsg + / + 14 jours après l’opération et que les activités MMP-2 et MMP-9 étaient supprimées chez les souris Bsg− /−. De plus, la réponse TGF-β était plus faible dans les cellules épithéliales primaires Bsg−/−tubulaires. Les résultats décrits ci-dessus ont démontré que CD147 favorise la formation de fibrose rénale et ont suggéré que CD147 aurait de multiples effets sur la promotion de la fibrose rénale tels que la production d’hyaluronane, la régulation des MMPs et l’infiltration de macrophages et pourrait être un nouveau gène cible candidat pour la prévention de la fibrose des organes et le ciblage thérapeutique. À l’avenir, le blocage du CD147 par l’ARNsi ou l’anticorps anti-CD147 pourrait être effectué in vivo et in vitro pour vérifier davantage les effets du CD147 sur la fibrose rénale.
CyPA et CD147 ont été régulés à la hausse chez les patients atteints de cardiomyopathie inflammatoire. Les souris CyPA-/- atteintes d’une myocardite induite par le coxsackievirus B3 ont démontré un recrutement significativement réduit des lymphocytes T et des macrophages à 8 jours par rapport aux souris de type sauvage. Le traitement par NIM811, un inhibiteur du CyPA, a entraîné une réduction plus significative de la fibrose myocardique au jour 12. L’étude ci-dessus illustre que le CyPA pourrait être impliqué dans la formation de la fibrose myocardique. Dans un modèle de rat avec une fibrose hépatique induite par le tétrachlorure de carbone, NIM811 a été confirmé pour diminuer l’expression de l’inhibiteur tissulaire de la métalloprotéinase-1 et du TGF-β. Par conséquent, il est raisonnable de supposer que le CyPA a également participé à la formation de la fibrose rénale.
8. Conclusion et Orientations futures
Sur la base des diverses études examinées ci-dessus, il est clair dans les maladies rénales que CD147 et CyPA ont des propriétés multifonctionnelles, à la fois indépendamment et en tant que complexe interagissant. De plus en plus de preuves démontrent un rôle crucial du CD147 dans les maladies rénales, y compris le carcinome rénal et l’IRA, probablement en régulant différentes voies de signaux cellulaires. Par conséquent, le ciblage du CyPA et du CD147 semble représenter une stratégie prometteuse pour traiter les maladies rénales. Le ciblage spécifique du siRNA CD147 est un outil utile pour réduire au silence le gène CD147 et inhiber son activité. Cependant, la méthode n’avait pas été utilisée dans les études ci-dessus. Afin d’éclairer les fonctions particulières de CD147 / CyPA dans les maladies rénales, d’autres recherches sont nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents au CD147 / CyPA dans différentes conditions biologiques et physiopathologiques. Enfin, il sera passionnant de voir si ces résultats pourraient être exploités thérapeutiquement et conduire au développement de nouveaux médicaments qui préviennent ou éventuellement inversent les maladies rénales établies.
Conflit d’intérêts
Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.
Contribution des auteurs
Xin Qu et Chunting Wang ont également contribué à ce travail.
Remerciements
Ce travail a été soutenu par des subventions de la National Natural Science Foundation of China (no. 81372473) et de la China Postdoctoral Science Foundation (no. 2014M550766).
