Résumé

L’utilisation d’inhibiteurs de la caspase a révélé l’existence de programmes alternatifs de mort cellulaire de secours pour l’apoptose. L’inhibiteur de la caspase à large spectre zVAD-fmk module les trois principaux types de mort cellulaire. L’ajout de zVAD-fmk bloque la mort cellulaire apoptotique, sensibilise les cellules à la mort cellulaire nécrotique et induit la mort cellulaire autophagique. Plusieurs études ont montré un rôle crucial pour la kinase RIP1 et le complexe de translocateur de nucléotides adénosine (ANT)–cyclophiline D (CypD) dans la mort cellulaire nécrotique. Le mécanisme sous-jacent de la sensibilisation médiée par le zVAD-fmk à la mort cellulaire nécrotique implique l’inhibition de la protéolyse médiée par la caspase-8 de RIP1 et la perturbation de l’interaction ANT–CypD. RIP1 est également impliqué dans la mort cellulaire autophagique. Les inhibiteurs de la caspase et les études de knockdown ont révélé des rôles négatifs pour la catalase et la caspase-8 dans la mort cellulaire autophagique. Le rôle positif de RIP1 et le rôle négatif de la caspase-8 dans la mort cellulaire nécrotique et autophagique suggèrent que les voies de ces deux types de mort cellulaire sont interconnectées. La mort cellulaire nécrotique représente une réponse cellulaire rapide impliquant la production d’espèces réactives mitochondriales de l’oxygène (ROS), une diminution de la concentration d’adénosine triphosphate et d’autres insultes cellulaires, alors que la mort cellulaire autophagique commence d’abord par une tentative de survie en nettoyant les mitochondries endommagées par le ROS. Cependant, lorsque ce processus se produit en excès, l’autophagie elle-même devient cytotoxique et conduit finalement à la mort cellulaire autophagique. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de ces voies alternatives de mort cellulaire peut fournir des outils thérapeutiques pour lutter contre la mort cellulaire associée aux maladies neurodégénératives, aux pathologies d’ischémie-reperfusion et aux maladies infectieuses, et peut également faciliter le développement de stratégies cytotoxiques alternatives dans le traitement du cancer.