Le vasospasme cérébral suivant une hémorragie sous-arachnoïdienne (HAS) est la principale cause potentiellement traitable de morbidité et de mortalité chez les patients qui subissent la rupture d’un anévrisme intracrânien.1,2 Un prédicteur significatif du résultat chez les patients atteints de HAS anévrismale, le vasospasme cérébral est présent radiographiquement chez jusqu’à 70% des patients et est cliniquement évident chez 20 à 30%.1,3 Chaque année, entre sept et 20 personnes sur 100 000 subiront une rupture d’anévrisme intracrânien.Entre 4 et 6, cinquante pour cent de ces patients finiront par mourir, tandis que 15% seront gravement handicapés. Seulement un cinquième à un tiers des patients qui subissent une rupture d’anévrisme intracrânien auront une récupération modérée ou bonne.7,8 En grande partie, ce mauvais pronostic est dû au décès et à l’invalidité importants associés au vasospasme. Environ 50% des patients présentant un vasospasme symptomatique développeront un infarctus et 15 à 20% développeront un accident vasculaire cérébral invalidant ou mourront d’ischémie.9,10
Malgré l’importance clinique du vasospasme cérébral et les efforts de recherche approfondis consacrés à l’élucidation de sa pathogenèse et de son traitement, le vasospasme reste un problème clinique incomplet. Bien que des progrès aient été réalisés dans le diagnostic et le traitement de l’HSA, le pronostic global des patients présentant une rupture d’anévrismes intracrâniens reste médiocre. Cet article passera en revue les stratégies actuelles de prise en charge du vasospasme cérébral.

Traitement du vasospasme cérébral

Plusieurs théories prometteuses se sont développées à partir des efforts de recherche intenses visant le vasospasme cérébral après l’HAS. Cependant, jusqu’à présent, aucune théorie individuelle n’a été en mesure d’expliquer complètement sa pathogenèse, qui est complexe et probablement multifactorielle; par conséquent, les thérapies destinées au traitement du vasospasme cérébral varient considérablement tant dans la cible visée que dans l’effet. Ces thérapies peuvent être globalement classées en quatre groupes selon le mécanisme par lequel elles sont conçues pour réduire le vasospasme, bien qu’aucun traitement ne se soit avéré universellement efficace. Ces groupes comprennent des thérapies qui préviennent le rétrécissement artériel, le rétrécissement artériel inverse, améliorent la perfusion cérébrale et protègent contre l’ischémie cérébrale et la délivrent (voir tableau 1). Bien que ces groupes ne s’excluent pas mutuellement et que les options de traitement puissent potentiellement affecter le vasospasme de diverses manières, elles soulignent les différentes façons dont le traitement du vasospasme cérébral peut être abordé. Afin de traiter le vasospasme de manière agressive, il faut d’abord traiter l’anévrisme rompu lui-même, idéalement dans les deux premiers jours suivant la rupture de l’anévrisme.4 Une fois l’anévrisme sécurisé, le médecin traitant dispose de l’arsenal complet pour le traitement du vasospasme.

Élimination du caillot sanguin

Il a été démontré que le vasospasme cérébral résulte de la présence de caillots, en particulier de globules rouges (CBR)11 dans l’espace sous-arachnoïdien. Une relation dépendante du volume existe entre la charge de caillots et le risque ultérieur de vasospasme.12-15 Bien que des opinions contradictoires subsistent concernant les composants exacts du caillot qui incitent au vasospasme cérébral, il est clair que la présence de caillot est liée à un risque accru de vasospasme.
Sachant que la présence de caillots sanguins peut provoquer un vasospasme cérébral, il s’ensuit que la réduction de ce fardeau de caillots peut être un traitement efficace pour sa prévention. La réduction du caillot sanguin associé à l’HAS, soit par une élimination directe pendant la chirurgie, soit par l’administration d’un activateur tissulaire du plasminogène (tPA) perfusé par cathéter dans des citernes sous-arachnoïdiennes, a été précédemment décrite dans la littérature.16-19 Indlay et ses collègues ont mené le seul essai randomisé portant sur le traitement intra-opératoire recombinant (r-tPA), avec son injection dans les citernes sous-arachnoïdiennes basales après une prise en charge chirurgicale d’anévrismes intracrâniens rompus. Ils ont constaté que plusieurs groupes tendaient vers des degrés moindres de vasospasme lorsque le r-tPA était administré; cependant, la seule amélioration statistiquement significative a été observée lorsqu’il était administré dans le cadre de caillots sous-arachnoïdiens épais. Une méta-analyse ultérieure a étudié un total de 652 patients traités par des thrombolytiques intracisternaux.16 Cette étude a conclu que, malgré l’absence d’essais prospectifs randomisés de grande envergure, le traitement thrombolytique a fourni un effet bénéfique statistiquement significatif. Leur analyse n’a révélé aucune différence entre ceux qui ont reçu des injections peropératoires et ceux qui ont reçu des traitements postopératoires. Cependant, le manque d’études prospectives et randomisées bien conçues signifie qu’il n’existe pas de données cohérentes à l’appui de cette pratique courante.

Blocage de la contraction des cellules musculaires lisses

Les thérapies visant à bloquer la contraction des cellules musculaires lisses associées à un vasospasme cérébral se sont révélées prometteuses. Le bloqueur des canaux calciques nimodipine est maintenant largement utilisé chez les patients qui subissent la rupture d’un anévrisme intracrânien. Ceci est en grande partie dû aux essais cliniques montrant que l’utilisation de nimodipine pendant une période de 21 jours après la rupture anévrismale a amélioré les résultats chez les patients atteints d’HAH.20,21 Bien qu’initialement pensé pour prévenir le vasospasme, la nimodipine ne semble pas diminuer l’incidence du vasospasme angiographique; ses effets bénéfiques peuvent plutôt être attribués à des effets sur la microcirculation ou par neuroprotection.
D’autre part, il a été démontré qu’un autre bloqueur des canaux calciques, la nicardipine, diminue l’incidence des vasospasmes cérébraux symptomatiques et angiographiques.22,23 Cependant, contrairement à la nimodipine, il n’a pas été démontré qu’elle améliore les résultats, une constatation qui peut s’expliquer en partie par l’absence de prise en compte de l’utilisation de la thérapie de sauvetage. La nicardipine intra-artérielle et intraventriculaire a montré des promesses thérapeutiques précoces; cependant, une enquête plus approfondie est nécessaire.24,25
Le magnésium a également été étudié dans le cadre de l’HAH, mais avec des résultats mitigés. En 2005, van den Bergh et ses compagnies26 ont rapporté les résultats de leur essai contrôlé randomisé examinant le sulfate de magnésium par voie intraveineuse dans une HAS anévrismale. Ils ont observé une réduction de 34% de l’ischémie cérébrale retardée et une réduction de 23% des résultats médiocres à trois mois.26 Veyna et coll. a constaté que la thérapie au magnésium ne réduisait pas les taux de vasospasme; cependant, ils ont constaté des tendances vers une amélioration des résultats.27 études sur les primates ont également révélé que le magnésium n’empêchait pas le vasospasme.28 En résumé, malgré l’absence de preuves définitives à l’appui de son utilisation, de nombreux centres préconisent le maintien de niveaux élevés de magnésium chez les patients présentant une rupture anévrismale en raison du bénéfice potentiel associé à un faible risque d’effets indésirables.
D’autres médicaments inhibant la contraction du muscle lisse vasculaire – tels que les inhibiteurs de la rho-kinase – ont été étudiés dans le vasospasme cérébral. Fasudil est l’un de ces médicaments qui peut diminuer le vasospasme angiographique et les hypodensibilités par tomodensitométrie (TDM), ainsi que diminuer le vasospasme symptomatique et les résultats médiocres.29,30 Ce médicament a été approuvé pour une utilisation au Japon, mais n’a pas été largement étudié ou mis en œuvre ailleurs.

Statines

Les statines sont un autre composant du traitement médical du vasospasme cérébral qui a gagné en prévalence dans le cadre de l’HAH. Des études portant sur les statines ont montré des effets variables dans la mise en place de l’HAS, notamment une diminution de l’incidence du vasospasme, une réduction de la durée du vasospasme sévère et une diminution du taux de mortalité chez les patients atteints d’HAS.31-33 On pense que ces effets bénéfiques sont secondaires aux influences indépendantes du cholestérol pléiotrope, y compris la régulation à la baisse des processus inflammatoires et la régulation à la hausse de la production d’oxyde nitrique (NO) via l’expression de l’oxyde nitrique synthase (eNOS) endothéliale préservée.31-33
En 2005, Lynch et ses collègues ont étudié les effets de la simvastatine chez des patients présentant une rupture anévrismale et ont constaté que 80 mg par jour atténuaient à la fois le vasospasme radiographique et retardaient le déficit neurologique ischémique. Dans une étude randomisée de phase II, contrôlée contre placebo, portant sur l’administration de pravastatine chez des patients atteints de HAH, Tseng et de collègues,31 a observé une réduction du vasospasme cérébral et une diminution des déficits neurologiques ischémiques retardés. Leur étude a montré que l’administration de statines était le seul prédicteur indépendant de l’amélioration des résultats au moment de la sortie de l’hôpital. Récemment, une étude de cohorte rétrospective réalisée dans notre établissement s’est penchée sur cette pratique et a révélé que l’ajout de statines aux soins standard post-HSA ne réduisait pas le développement du vasospasme cérébral ni n’améliorait les résultats.34 Cependant, d’autres essais contrôlés randomisés sont nécessaires pour mieux élucider son utilisation.

Inhibition de l’endothéline-1

L’endothéline-1 (ET-1) est un autre contributeur potentiel au vasospasme induit par l’HAH. ET-1 est un vasoconstricteur puissant et est principalement produit par les cellules endothéliales en réponse à l’ischémie, bien qu’il puisse également être produit par les neurones, les astrocytes et les leucocytes activés.35-37 Les effets de l’ET-1 sont médiés par deux sous-types de récepteurs, ETA et ETB, qui activent une protéine G et un deuxième système messager. Situés principalement sur les cellules musculaires lisses, les récepteurs ETA médient la vasoconstriction et la prolifération et semblent être essentiels au développement du vasospasme cérébral.35 Contribuer à l’implication de l’ET-1 dans le vasospasme cérébral est la découverte que les taux d’ET-1 sont élevés dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien des patients atteints d’HAH, avec des niveaux élevés d’ET-1 en corrélation avec la persistance du vasospasme cérébral.38-40 Inversement, une baisse des taux d’ET-1 a été observée en l’absence de vasospasme cérébral.39
Des efforts pour découvrir une solution thérapeutique au vasospasme cérébral ont tenté d’exploiter cette forte association entre l’ET-1 et le vasospasme cérébral après l’HAS. Des études ont montré que l’administration d’antagonistes ET-1 ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’endothéline (ECE) – responsable de l’activation de l’endothéline – prévient le vasospasme.35,41 L’un de ces antagonistes des récepteurs de l’ETA, le clazosentan, est souvent considéré comme le médicament le plus prometteur étudié pour la prévention ou l’inversion du vasospasme cérébral.35 Le Clazosentan a fait l’objet d’un essai clinique de phase IIb, le Clazosentan pour surmonter l’ischémie neurologique et l’infarctus survenant après une hémorragie sous-arachnoïdienne (étude CONSCIENTE-1). Il s’agissait d’un essai clinique randomisé en double aveugle qui a examiné les effets du clazosentan dans le vasospasme cérébral. Il a été constaté que le médicament diminuait l’incidence de vasospasme sévère, de déficits neurologiques ischémiques retardés et de nouveaux infarctus observés au SCANNER de manière dose-dépendante. Cependant, il n’a pas montré de réduction de la mortalité des patients, bien que l’étude ait été sous-alimentée pour ce point final.42

Inhibition de la réponse inflammatoire

Le rôle de l’inflammation dans la pathogenèse du vasospasme cérébral a également été étudié de près.36,43 Des études ont montré l’importance de l’inflammation et de l’infiltration leucocytaire dans les parois des vaisseaux sanguins après une exposition au sang dans l’espace sous-arachnoïdien.44,45 De plus, les concentrations de leucocytes sont élevées dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients qui développent une ischémie liée à l’HS 46, et les molécules d’adhésion – telles que l’ICAM-1, la VCAM-1 et l’E-sélectine – sont également élevées dans le LCR des patients atteints d’HS et dans les parois des vaisseaux sanguins exposés à un caillot, selon un schéma temporel qui coïncide avec l’évolution naturelle du vasospasme cérébral.36,47 Les leucocytes peuvent contribuer au vasospasme de diverses manières, y compris la promotion de la formation de radicaux libres,48, 49 la production de substances vasoactives telles que les leucotriènes et l’ET-137 ou la consommation de cytokines n ° 43 peuvent également être impliquées, avec une altération profonde de leur expression après l’HAS qui est en corrélation avec l’évolution temporelle du vasospasme,50-52 et des thérapies ciblant les cytokines ont démontré une efficacité thérapeutique préliminaire.53,54
Malgré le rôle suspecté de l’inflammation dans le vasospasme cérébral, le traitement standard pour les patients atteints de HAS anévrismale n’inclut pas de traitement anti-inflammatoire. Plusieurs médicaments dirigés contre la réponse inflammatoire ont été utilisés avec différents niveaux de succès, notamment des anti-inflammatoires non stéroïdiens, le FK-506, la méthylprednisolone, la cyclosporine A et une foule d’autres agents anti-inflammatoires.36 Le succès limité des thérapies axées sur la réponse inflammatoire est en grande partie dû au fait que les constituants critiques de la réponse inflammatoire qui contribuent au vasospasme restent mal définis. À ce stade, il n’y a pas de rôle définitif pour la thérapie anti-inflammatoire; cependant, elle reste un domaine de grand potentiel pour de futures investigations.

Produits d’oxydation de la bilirubine

L’un des composants du caillot sous-arachnoïdien qui a fait l’objet d’une attention particulière dans la pathogenèse potentielle du vasospasme cérébral a été les produits d’oxydation de la bilirubine (BOÎTES). Les boîtes provoquent des lésions des muscles lisses avec vasoconstriction ultérieure, et il a été noté que les niveaux de LCR étaient en corrélation avec l’évolution temporelle du vasospasme cérébral.55,56 De plus en plus de données ont été recueillies à l’appui du rôle des BOÎTES dans la pathogenèse du vasospasme dans le cadre de l’HTAH et, en tant que tel, une attention croissante a été accordée à la recherche de traitements qui neutralisent leurs effets.55
En tant que composant du caillot sous-arachnoïdien associé au vasospasme cérébral, la méthode la plus efficace pour contrer les effets potentiels des boîtes est peut-être l’élimination du caillot, comme discuté ci-dessus. D’autres options incluent la prévention de la formation de bilirubine ou l’inactivation de la bilirubine ou des boîtes. Bien qu’ils n’aient pas été suffisamment étudiés, les inhibiteurs de l’haeme oxygénase ont le potentiel de diminuer la formation de bilirubine et la formation ultérieure de boîtes.55 Les piégeurs de radicaux libres tels que tirilazad n’ont pas produit de bénéfices dans le cadre de SAH, 57, 58 bien qu’ils restent un domaine d’avantages potentiels.

Angioplastie prophylactique

L’angioplastie prophylactique est une autre modalité thérapeutique qui présente des avantages potentiels pour la prévention du vasospasme cérébral. Il existe peu de littérature examinant l’utilisation de l’angioplastie à titre prophylactique chez les patients présentant une rupture anévrismale. Son utilisation a été démontrée pour prévenir le développement d’un vasospasme chez les patients considérés à haut risque de vasospasme cérébral.59 Actuellement, cependant, il ne s’agit pas d’une pratique largement adoptée en raison des risques importants associés à l’angioplastie prophylactique, avec des avantages encore indéterminés. Récemment, Zwienenberg-Lee et ses compagnies60 ont rapporté les résultats de leur essai clinique randomisé multicentrique de phase II portant sur l’angioplastie prophylactique par ballonnet transluminal (pTBA) chez des patients atteints d’HAS de Fisher Grade III. Ils ont observé une diminution statistiquement significative du besoin d’angioplastie thérapeutique chez les patients ayant reçu pTBA; cependant, quatre patients (4,7%) ont vu leurs procédures compliquées par une perforation des vaisseaux, dont trois sont décédés. Le groupe d’étude a conclu que le pTBA n’avait pas d’impact significatif sur l’évolution clinique et a recommandé qu’aucune autre étude ne soit réalisée à ce stade.60

Thérapie triple-H

La thérapie triple-H standard (hypervolémie, hypertension et hémodilution) reste un pilier du traitement du vasospasme cérébral établi. Cela implique l’induction d’hypertension, d’hypervolémie et d’une légère hémodilution chez les patients présentant un vasospasme cérébral.61 Bien que les opinions varient quant à la nécessité absolue de l’hémodilution, l’induction d’hypertension et d’hypervolémie par des vasopresseurs en combinaison avec une expansion volumique est considérée comme le moyen le plus efficace d’inverser rapidement les déficits neurologiques associés au vasospasme cérébral, avec des taux de réponse approchant les 70%.62,63

L’oxyde nitrique

Le NO est un vasodilatateur puissant dont il a été démontré qu’il joue un rôle important dans la pathogenèse du vasospasme cérébral, en grande partie à cause de la vasoconstriction – ou plutôt de l’absence de vasodilatation – observée avec l’épuisement du NO.64 Il existe plusieurs mécanismes par lesquels cette déplétion peut se produire lors de la fixation de l’HAH, y compris la régulation négative ou l’inhibition des synthases38,65-67 du NO et le piégeage du NO par l’hémoglobine libérée lors de la dégradation du caillot sous-arachnoïdien.68,69 La découverte que le NO peut inverser la vasoconstriction observée avec l’ET-1, avec une réduction ultérieure des taux d’ET-1, potentialise encore les effets du NO sur le vasospasme cérébral.38,70
Pour ces raisons, il s’ensuit que l’augmentation des taux de NO chez les patients post-HAS aurait un potentiel dans la prévention et le traitement du vasospasme cérébral. Des études sur les primates ont montré que la perfusion du nitrite de sodium donneur de NO empêchait le vasospasme cérébral.71 Cependant, d’autres travaux sont encore nécessaires avant qu’un donneur NON ne puisse être adopté pour une utilisation chez les patients atteints d’HTAH. Actuellement, un essai clinique de phase I portant sur le nitrite de sodium est en cours et des essais cliniques ultérieurs sont prévus.
Une autre voie potentielle pour augmenter la production de NO dans le cadre de l’HAH est l’érythropoïétine (EPO), qui peut aider à la prévention du vasospasme cérébral en augmentant la phosphorylation des eNOS.72 L’EPO est également potentiellement neuroprotectrice, 73,74 augmentant son utilité chez les patients atteints d’HAS anévrismale.

Traitement endovasculaire du vasospasme établi

Le traitement endovasculaire du vasospasme établi peut impliquer des approches médicales et mécaniques. Cela comprend l’angioplastie par ballonnet transluminale des segments spastiques des grandes artères intracrâniennes, 75, 76 et l’injection intra-artérielle de substances vasoactives telles que la papavérine, le vérapamil, la nicardipine et la nimodipine.77-80 Ces interventions peuvent être productives; cependant, pour maximiser leur efficacité, elles doivent être administrées en temps opportun et des traitements répétés peuvent être nécessaires.

Conclusion

La HAS anévrismale est une affection potentiellement dévastatrice avec une morbidité et une mortalité associées importantes. Des progrès significatifs – avec des techniques chirurgicales ouvertes et des techniques endovasculaires – ont permis de traiter efficacement la grande majorité des anévrismes intracérébraux. Malgré l’amélioration du traitement des anévrismes rompus, une proportion importante de patients présentant une rupture anévrismale subiront des lésions supplémentaires secondaires à un vasospasme cérébral, quelle que soit l’efficacité avec laquelle l’anévrisme est traité. Une variété de thérapies ont été étudiées pour le traitement du vasospasme cérébral conformément à la HAS, avec divers degrés de succès. Bien que des progrès importants aient été réalisés et continuent d’être réalisés pour le traitement et la prévention du vasospasme, il reste nécessaire de poursuivre les recherches. Les théories concernant la pathogenèse du vasospasme cérébral ont continué d’évoluer et, par conséquent, les options de traitement ont montré une évolution similaire. Le rôle des boîtes ET-1, NO et s’est révélé prometteur dans l’élucidation de la pathogenèse du vasospasme cérébral et, en tant que tel, les thérapies ciblant ces composés sont très prometteuses pour l’avenir. ■