20 août 2019 par le personnel du NCI

Une propriété des cellules cancéreuses qui peuvent les aider à gagner et à maintenir un pied dans le corps est leur capacité à échapper à la détection et à la destruction par le système immunitaire humain. Certaines cellules tumorales, par exemple, produisent des quantités plus élevées que la normale de protéines appelées signaux « ne me mangez pas », qui se trouvent à la surface des cellules.

Ces protéines « ne me mangez pas » sont un type de point de contrôle immunitaire. Ils sont « comme des capes d’invisibilité pour le cancer », empêchant les globules blancs appelés macrophages de détecter, d’engloutir et de dévorer les cellules tumorales, a expliqué Irving Weissman, MD, de la Faculté de médecine de l’Université de Stanford.

Dans une nouvelle étude, le Dr Weissman et ses collègues ont découvert qu’une protéine appelée CD24 est un nouveau signal « ne me mangez pas » qu’ils croient être une cible potentielle pour l’immunothérapie contre le cancer.

Les résultats de l’équipe suggèrent que le cancer de l’ovaire et le cancer du sein triple négatif, tous deux notoirement difficiles à traiter, font partie des cancers qui pourraient être ciblés en bloquant le CD24, a déclaré Amira Barkal, doctorante à Stanford et chercheuse principale de la nouvelle étude, publiée le 31 juillet dans Nature.

D’autres travaux sont nécessaires pour mieux comprendre le rôle du CD24 dans les tumeurs humaines et développer des médicaments capables de bloquer son activité, a déclaré Susan McCarthy, Ph.D., de la Division de biologie du cancer du NCI. Mais l’étude « offre de réelles possibilités » que le ciblage du CD24 pourrait aider le système immunitaire d’une patiente à agir plus fortement contre certains cancers, notamment le cancer de l’ovaire et le cancer du sein triple négatif, pour lesquels l’immunothérapie a jusqu’à présent montré une efficacité limitée, a déclaré le Dr McCarthy.

La plupart des types d’immunothérapie déjà utilisés ciblent les globules blancs appelés lymphocytes T, qui sont des composants clés de la deuxième ligne de défense immunitaire de l’organisme, appelée immunité adaptative. En revanche, les macrophages, dont l’action CD24 supprime, font partie du système immunitaire inné — la première ligne de défense du corps contre les infections et les cellules anormales.

Les nouvelles découvertes, a déclaré le Dr McCarthy, rappellent que les macrophages, et pas seulement les cellules T, peuvent éliminer les cellules cancéreuses.

Recherche de nouveaux signaux « Ne me mangez pas »

Le but habituel des signaux « ne me mangez pas » est d’empêcher les macrophages d’attaquer les cellules normales du corps. Au cours de la dernière décennie, le Dr. Le laboratoire de Weissman a identifié trois autres protéines « ne me mangez pas », PD-L1, CD47 et B2M, que les cellules cancéreuses utilisent pour échapper aux macrophages.

En plus de servir de signal « ne me mangez pas » aux macrophages, PD-L1, qui est présent sur certaines cellules tumorales, se lie à la protéine de point de contrôle immunitaire PD-1 sur les cellules T pour réduire la réponse immunitaire adaptative.

Les traitements qui ciblent la PD-L1 sur les cellules tumorales sont déjà utilisés pour traiter certains types de cancer, et les anticorps qui bloquent le CD47 sont en cours d’essais cliniques à un stade précoce. (Dr. Weissman est cofondateur, directeur et consultant d’une société qui détient des licences pour les découvertes basées sur CD47.)

Parce que tous les patients atteints de cancers qui expriment le CD47 ne répondent pas de la même manière aux anticorps bloquant le CD47, Barkal et d’autres dans le laboratoire du Dr Weissman soupçonnaient que certaines cellules tumorales possédaient des protéines « ne me mangez pas » supplémentaires, encore inconnues.

Pour rechercher de nouvelles protéines « ne me mangez pas », l’équipe a profité du fait que les trois protéines de ce type précédemment identifiées produisent des types de signaux similaires à l’intérieur des macrophages. Ces signaux suppriment la capacité des macrophages à engloutir les cellules, a déclaré le Dr Weissman.

« Nous avons commencé à chercher dans une variété de cancers humains pour voir s’il y avait des molécules supplémentaires qui utilisaient ce même type de mécanisme de signalisation et étaient présentes à des niveaux élevés dans différents types de tumeurs. Et c’est ainsi que nous sommes arrivés sur CD24 « , a déclaré Barkal.

En utilisant les données du programme Cancer Genome Atlas et du programme TARGET de NCI, l’équipe de Stanford a constaté que l’expression du gène CD24 était plus élevée dans les tumeurs que dans le tissu normal correspondant. L’expression de CD24 a été élevée de façon spectaculaire dans le cancer de l’ovaire. Il était également nettement plus élevé dans le cancer du sein triple négatif que dans les cellules mammaires saines ou dans les cancers du sein positifs pour les récepteurs à l’œstrogène et à la progestérone.

Dans d’autres expériences, l’équipe a montré que les macrophages qui infiltrent les tumeurs interagissent avec CD24 via un récepteur appelé Siglec-10.

Le cas du blocage de CD24

Pour savoir si CD24 est une nouvelle protéine « ne me mangez pas », les chercheurs ont utilisé un outil d’édition de gènes pour retirer le gène qui fabrique la protéine CD24 d’une lignée cellulaire de cancer du sein humain cultivée en laboratoire. Ils ont ensuite mélangé les cellules déficientes en CD24 et les cellules normales du cancer du sein avec des macrophages humains dans des boîtes de laboratoire.

« Nous avons vu que les cellules déficientes en CD24 étaient englouties et mangées, ou éliminées, par les macrophages beaucoup plus facilement que les cellules cancéreuses qui avaient CD24 », a déclaré Barkal.

Le traitement des cellules tumorales qui expriment CD24 – y compris celles de patients atteints d’un cancer de l’ovaire métastatique ou d’un cancer du sein triple négatif – avec un anticorps qui bloque l’interaction entre CD24 et son récepteur sur les macrophages, Siglec—10, a également renforcé la capacité des macrophages à éliminer les cellules tumorales. En revanche, l’anticorps bloquant le CD24 n’a eu aucun effet sur la clairance des macrophages des cellules tumorales dépourvues de CD24.

Des expériences sur des souris ont en outre lié le CD24 à la croissance tumorale et ont montré qu’il pouvait empêcher les macrophages d’attaquer les cellules tumorales. De plus, chez des souris avec des tumeurs déjà établies, le traitement avec cinq doses de l’anticorps bloquant CD24 sur 2 semaines a réduit la croissance tumorale par rapport au traitement avec un anticorps non ciblé (contrôle) par CD24.

Comme certaines cellules tumorales peuvent présenter des taux élevés de CD24 et de CD47, l’équipe a également testé les effets d’un traitement combiné avec des anticorps bloquant CD24 et CD47 sur divers types de cellules tumorales lors d’expériences en laboratoire.

Les résultats suggèrent que le blocage de plusieurs protéines « ne me mangez pas » peut être plus efficace dans le traitement de certains cancers, a conclu l’équipe de recherche, et que CD24 est le signal dominant « ne me mangez pas » dans d’autres cancers, y compris le cancer de l’ovaire et le cancer du sein triple négatif.

Et comme les taux de CD24 sont nettement plus élevés dans certaines tumeurs que dans le tissu normal correspondant, a déclaré Barkal, les thérapies bloquant le CD24 devraient pouvoir cibler et éliminer les cellules tumorales sans nuire aux cellules saines.

« Cette étude est importante car nous avions déjà des indications d’études antérieures selon lesquelles si une cellule tumorale contient plusieurs protéines « ne me mangez pas », vous devrez alors bloquer plusieurs protéines et déterminer lesquelles sont critiques pour chaque type de cancer », a déclaré le Dr McCarthy.

Tracer une voie à suivre

Pour donner suite aux nouvelles découvertes, Barkal a déclaré: « Nous devrons analyser davantage de tumeurs primaires de patients pour déterminer dans quelle mesure le CD24 est présent — et présent à des niveaux élevés — dans les cancers du sein, de l’ovaire et d’autres cancers. »Les travaux futurs devront également déterminer s’il y a d’autres signaux « ne me mangez pas » qui devraient être bloqués, a déclaré le Dr Weissman. Identifier ceux qui sont exprimés dans chaque type de cancer, ainsi que chez différents patients avec le même type de tumeur, a-t-il dit, peut aider à prédire quels patients répondront à des thérapies spécifiques qui bloquent ces signaux, a-t-il déclaré.

À plus long terme, l’équipe espère développer un anticorps bloquant le CD24 qui peut être utilisé sans danger chez les personnes et commencer à le tester chez les patients, a déclaré Barkal.

« Nous ne savons toujours pas si le blocage du CD24 sera efficace seul dans certains cancers ou s’il devra être associé à d’autres immunothérapies ou à d’autres médicaments anticancéreux pour optimiser l’effet », a déclaré Barkal.

En outre, le Dr Weissman a mis en garde, bien que l’équipe ait utilisé un type spécifique de macrophage humain dans ses expériences en laboratoire, la situation chez les patients risque d’être plus compliquée. Le système immunitaire humain comprend de nombreux sous-types de macrophages, et les tumeurs humaines individuelles peuvent en contenir plus d’un, a-t-il déclaré.