? DESCRIPTION (fournie par le demandeur): La maladie d’Alzheimer (MA) est la cause la plus fréquente de démence et se caractérise par des plaques extracellulaires formées par le dépôt d’amyloïde-? (A?) peptidiques et enchevêtrements intracellulaires composés de formes hyperphosphorylées de la protéine tau. Une autre pathologie courante dans la MA est l’angiopathie amyloïde cérébrale (CAA), causée par un? dépôt dans les parois des vaisseaux cérébraux entraînant un dysfonctionnement vasculaire et une hémorragie. Le facteur de risque génétique le plus important pour la MA et la CAA est?4 allèle du gène de l’apolipoprotéine E (APOE), mais plusieurs études récentes d’association à l’échelle du génome ont prouvé qu’une apolipoprotéine similaire, la Clustérine (CLU), confère également un risque de MA. Le rôle de la CLU dans la CAA est inconnu, mais nous avons des preuves solides que la CLU est impliquée de manière critique dans la formation de la CAA. Bien que l’on en sache beaucoup sur la biologie des récepteurs ApoE, le seul récepteur connu de la Clu, LRP2 / Megalin, est très mal exprimé dans le cerveau adulte, ce qui suggère que d’autres récepteurs sont présents mais non découverts. Nous avons découvert que la plexine A4 (PLXNA4) est un nouveau récepteur qui régule les niveaux de CLU extracellulaire chez la souris et chez l’homme. Les niveaux de PLXNA4 sont significativement diminués dans les modèles murins de la MA ainsi que dans les tissus cérébraux de la MA humains par rapport aux témoins. L’objectif de cette proposition est de définir comment CLU réglemente A? métabolisme et dépôt dans le parenchyme cérébral et la cérébrovasculature. En utilisant une combinaison de culture cellulaire, de biochimie, de génétique de souris, de pharmacologie et de tissus humains pathologiquement définis, nous déterminerons comment la CLU et la PLXNA4 affectent la MA en étudiant des paramètres fonctionnels tels que l’histopathologie, le dysfonctionnement vasculaire, la dystrophie neuritique, l’électrophysiologie et le comportement. Déchiffrer cette voie pourrait conduire à de nouvelles cibles thérapeutiques non seulement pour la MA, mais aussi pour les accidents vasculaires cérébraux et le cancer du sein, étant donné le rôle émergent de la CLU dans ces domaines respectifs.