Le syndrome cardiofaciocutané (CFC) présente une grande variabilité phénotypique. Polyhydramnios est souvent signalé. Les nouveau-nés présentent à la naissance une macrocéphalie relative, un cou palmé court et des traits craniofaciaux dysmorphes distinctifs (aspect facial grossier, front large, oreilles basses, ptose, inclinaison des yeux vers le bas, plis épicanthaux, nez court avec pont nasal déprimé, philtre proéminent, palais arqué haut, lèvre inférieure épaisse). Les anomalies cardiaques, si elles sont présentes, ne peuvent être diagnostiquées que plus tard et comprennent une sténose pulmonaire valvulaire, une communication interauriculaire et une cardiomyopathie hypertrophique. Les difficultés d’alimentation, entraînant une incapacité à prospérer, le reflux gastro-œsophagien (RG), les vomissements et la constipation apparaissent souvent dans la petite enfance mais s’améliorent dans l’enfance. L’échec de croissance conduisant à une petite taille est parfois dû à un déficit en hormone de croissance. Les manifestations dermatologiques comprennent des cheveux clairsemés, fins et bouclés; peau sèche, hyperkératotique et hyperélastique (sur les bras, les jambes et le visage); hyperpigmentation générale; formation progressive de naevus; ichtyose; kératodermie palmoplantaire; taches de café au lait; lymphœdème; et hémangiomes. Des lésions eczémateuses sévères sont fréquemment observées. L’hypertélorisme, le strabisme, le nystagmus, l’hypoplasie du nerf optique et l’astigmatisme peuvent entraîner une diminution de la vision et de l’acuité. Une otite moyenne récurrente a également été rapportée. Des anomalies neurologiques (hypotonie, difficultés d’apprentissage et retard de développement (moteur et parole, principalement)) sont observées chez tous les enfants. Dans 50% des cas, des crises peuvent également être présentes.