Le traitement du cancer a évolué pour intégrer stratégiquement des modalités de traitement distinctes afin d’optimiser les chances de guérison. La chirurgie et la radiothérapie sont utilisées pour obtenir un contrôle locorégional, tandis que les thérapies systémiques (chimiothérapie, thérapie endocrinienne, thérapies à visée moléculaire et thérapies d’appoint (bisphosphonates)) sont utilisées pour contrôler les maladies diffuses (dans les tumeurs hématologiques malignes) ou les maladies qui se sont propagées au-delà du site primaire (dans les tumeurs solides). La combinaison de différentes thérapies dans le cancer est devenue une tendance, pas seulement entre différents types de thérapies, mais également entre plusieurs médicaments dotés de mécanismes complémentaires. Et ces combinaisons ont un meilleur effet sur le taux de survie à cinq ans et retardent la rechute tumorale.
Chimiothérapiemodifier
Au début des années 1900, le célèbre chimiste allemand Paul Ehrlich se mit au développement de médicaments pour traiter les maladies infectieuses. C’est lui qui a inventé le terme « chimiothérapie » et l’a défini comme l’utilisation de produits chimiques pour traiter les maladies, il a également été la première personne à documenter l’efficacité des modèles animaux pour dépister une série de produits chimiques pour leur activité potentielle contre les maladies, une réalisation qui a eu des ramifications majeures pour le développement de médicaments anticancéreux. Pendant la Seconde guerre mondiale, un programme national de développement de médicaments est apparu sous le nom de Centre de service national de chimiothérapie anticancéreuse. Et de bons exemples de guérison de la leucémie infantile aiguë et de la maladie de Hodgkin avancée ont encouragé les gens à dépister davantage de produits chimiques ayant des activités antitumorales. Pourvu d’une diversité de produits chimiques antitumoraux, les gens ont commencé à utiliser un cocktail de médicaments différents et ont étonnamment trouvé que cela aurait un meilleur résultat. Au début, les gens ne pensaient même pas que les cellules cancéreuses pouvaient être tuées par des produits chimiques, et encore moins par des thérapies spécifiques au cancer.
ImmunotherapyEdit
Quant à l’immunothérapie, elle a été mentionnée au début par James Allison, aujourd’hui au Centre de cancérologie Anderson de l’Université du Texas à Houston. Allison a constaté que CTLA-4 freine les lymphocytes T, les empêchant de lancer des attaques immunitaires complètes. Il se demandait si le blocage du bloqueur – la molécule CTLA-4 – libérerait le système immunitaire pour détruire le cancer. Mais à cette époque, les gens le prenaient comme une idée particulière et personne ne le soutenait. Mais il a continué à étudier et a justifié sa raison d’être chez la souris. Des essais cliniques ultérieurs ont rapporté que l’anticorps anti-CTLA-4 peut augmenter les patients atteints de mélanome métastatique ont vécu 4 mois de plus, l’anticorps anti-PD-1 montre également un effet antitumoral dans les essais cliniques. L’utilisation du système immunitaire de l’hôte pour lutter contre le cancer devient une idée de plus en plus répandue en thérapie. De plus, la diaphonie entre les tumeurs en progression et le système immunitaire de l’hôte entraîne de multiples mécanismes superposés de régulation supplémentaire et d’évasion immunitaire qui servent à maintenir la réponse immunitaire aux tumeurs. Une variété de cellules immunitaires qui favorisent la croissance tumorale et inhibent les réponses immunitaires associées aux tumeurs, y compris les lymphocytes T régulateurs CD4 + CD25 + FOXP3 + (Tregs), les cellules auxiliaires T productrices d’interleukine-17 CD4 +, les cellules suppresseuses dérivées myéloïdes (MDSC) et les macrophages associés aux tumeurs (TAMs). Des caractéristiques supplémentaires du microenvironnement tumoral font taire davantage la réponse immunitaire antitumorale, y compris des niveaux élevés de cytokines intratumorales suppressives (TGF-β, TNF, IL-10), l’expression constitutive ou induite de molécules de point de contrôle immunitaire par les cellules tumorales (PD-L1, B7-H4) et diverses autres altérations phénotypiques qui conduisent à une évasion immunitaire (perte d’antigènes tumoraux et d’autres molécules essentielles au traitement et à la présentation des antigènes).
Diaphonie entre la chimiothérapie et l’immunothérapiEdit
La chimiothérapie peut favoriser l’immunité tumorale de deux manières principales: (a) par son effet thérapeutique prévu de tuer les cellules cancéreuses par mort cellulaire immunogène, et (b) par des effets auxiliaires et largement méconnus sur les cellules hôtes malignes et normales présentes dans le microenvironnement tumoral. Cependant, de nombreux schémas chimiothérapeutiques standard et à forte dose peuvent également être immunosuppresseurs, soit en induisant franchement une lymphopénie, soit en contribuant à un dysfonctionnement des lymphocytes. Il est clair que l’intégration stratégique de thérapies immunitaires aux modalités standard de traitement du cancer, en particulier les médicaments de chimiothérapie, a le potentiel de réorganiser le milieu hôte global et le microenvironnement tumoral local pour perturber les voies de tolérance et de suppression immunitaires.
Exemples cliniquesmodifier
Il existe plusieurs bons exemples. Le traitement standard pour les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B est le cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine et la prednisone (CHOP). Le rituximab, un anticorps monoclonal chimérique contre l’antigène des cellules B CD20, a une activité thérapeutique dans le lymphome diffus à grandes cellules B5. Les gens ont prouvé que l’ajout de rituximab au régime CHOP augmente le taux de réponse complète et prolonge la survie globale et sans événement chez les patients âgés atteints de lymphome diffus à grandes cellules B, sans augmentation cliniquement significative de la toxicité. Pour le cancer du sein métastatique qui surexprime HER2, la chimioimmunothérapie a également un meilleur effet. Le gène HER2, codant pour le récepteur du facteur de croissance HER2, est surexprimé dans 25 à 30% des cancers du sein, augmentant l’agressivité de la tumeur. Le trastuzumab est un anticorps monoclonal recombinant contre HER2, les essais cliniques ont montré que l’ajout de trastuzumab à la chimiothérapie était associé à un délai de progression de la maladie plus long, à un taux de réponse objective plus élevé, à une durée de réponse plus longue, à un taux de mortalité plus faible à 1 an, à une survie plus longue et à une réduction de 20% du risque de décès, ce qui prouve que le trastuzumab augmente le bénéfice clinique de la chimiothérapie de première intention dans le cancer du sein métastatique qui surexprime HER2.
