Évaluation
Les patients atteints d’un carcinome épidermoïde récurrent ou métastatique de la tête et du cou (HNSCC) après un échec de la chimiothérapie à base de platine continuent d’avoir un très mauvais pronostic. Pour ce cadre de patients, présentant une progression ou une récidive tumorale dans les 6 mois suivant la dernière dose de chimiothérapie contenant du platine, Ferris et ses collaborateurs ont publié les résultats d’un essai randomisé de phase III évaluant l’efficacité et la sécurité du nivolumab. Au cours de la dernière décennie, les patients atteints de HNSCC en rechute / métastatique de deuxième intention (R / M) ont principalement reçu une chimiothérapie en un seul agent (CT) ou les meilleurs soins de soutien (CSB), sans résultats significatifs sur la survie. Dans l’essai LUX-H & N 1, après un suivi médian de 6,7 mois (IQR 3,1-9,0), la survie sans progression (SSP) (critère d’évaluation principal) était plus longue dans le groupe afatinib que dans le groupe méthotrexate. Cependant, il n’y avait pas de différence significative dans l’OS entre les 322 patients atteints de HNSCC R / M qui avaient progressé sur ou après un traitement de première intention à base de platine et qui avaient été assignés au hasard pour recevoir de l’afatinib ou du méthotrexate intraveineux hebdomadaire de 40 mg / m2.
Dans l’essai CheckMate 141, les 361 patients atteints de R/M-HNSCC progressant dans les 6 mois suivant la chimiothérapie à base de platine ont été assignés au hasard, dans un rapport de 2: 1, à recevoir du nivolumab à 3 mg / kg toutes les 2 semaines, ou un médicament standard de soins (SOC) (méthotrexate hebdomadaire monogénique, docétaxel ou cetuximab). Le Nivolumab a été administré à la dose de 3 mg par kg de poids corporel toutes les 2 semaines. Le SOC consistait en une administration intraveineuse hebdomadaire de méthotrexate à une dose de 40 à 60 mg / m2 ou de docétaxel à une dose de 30 à 40 mg / m2, ou de cetuximab à une dose de 250 mg / m2 après une dose de charge de 400 mg / m2.
L’étude a atteint l’objectif principal. La survie globale (OS) était significativement plus longue avec le nivolumab qu’avec le SOC, et les estimations du taux de survie à 1 an étaient nettement plus élevées avec le nivolumab qu’avec le traitement standard (36,0% contre 16,6%). Le Nivolumab a obtenu un taux de réponse de 13.3% (IC à 95%, 9,3 à 18,3), dont 6 réponses complètes (CR) et 26 réponses partielles (PR) tandis que dans le bras témoin, le taux de réponse était de 5,8% (IC à 95 %, 2,4 à 11,6), dont 1 CR et 6 PR. Le Nivolumab a amélioré l’OS et l’ORR indépendamment de l’utilisation antérieure du cetuximab, bien que l’ampleur du bénéfice ait été plus importante chez les patients sans exposition antérieure au cetuximab.
Les résultats d’efficacité sont similaires à ceux obtenus avec le pembrolizumab, l’autre anticorps monoclonal anti-PD1, dans d’autres essais cliniques chez des patients atteints de R/M-SCCHN, bien que l’activité du pembrolizumab semble être davantage liée à l’expression de PD-L1.
Plus récemment, des résultats positifs d’un essai sur pembrolizumb dans le traitement du R/M-HNSCC ont été publiés. Sur la base de ces résultats, un changement de pratique fondé sur des preuves dans le traitement de deuxième ligne (ou plus) pour le R / M-SCCHN peut être déterminé. L’analyse du sous-ensemble a même suggéré que le nivolumab pourrait être bénéfique pour les patients ayant échoué à la chimioradiation à base de platine < 6 mois, et KEYNOTE-040 a suggéré qu’il pourrait également y avoir un rôle important pour l’immunothérapie dans le R / M-SCCHN de première intention (bien que cela doive être analysé en plus). Cependant, il faut considérer que dans les deux essais, seule une minorité de patients a répondu au traitement et que les marqueurs prédictifs de la réponse font encore défaut.
Les points clés sont que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), quelle que soit leur valeur en monothérapie pour les patients atteints de R / M-SCCHN, ne sont toujours pas bénéfiques pour la plupart des patients, ce qui est particulièrement inquiétant lorsqu’il s’agit d’une maladie symptomatique, car théoriquement ceux qui ne répondent pas pourraient faire pire.
Pris ensemble, le nivolumab et le pembrolizumab produisent un ROR modeste d’environ 15% en traitement de deuxième intention, mais la régression tumorale est généralement durable, même dans les cas résistants au platine/réfractaires. Par conséquent, les deux médicaments ont obtenu l’approbation de la FDA et sont devenus de nouvelles options de SOC pour le traitement de deuxième intention du R / M-SCCHN.
Le cetuximab est bénéfique pour la survie lorsqu’il est associé à une radiothérapie ou associé à une chimiothérapie dans les contextes localement avancés et en rechute / métastatique, respectivement. Le médicament anti-EGFR, en plus d’une efficacité prouvée, présente un profil de toxicité plutôt favorable.
Le Cetuximab en association avec le platine et le 5-fluorouracile (PFE) reste le COS en tant que traitement de première intention pour les patients atteints de HNSCC R/ M sur la base des résultats de l’essai EXTREME. L’ajout de cetuximab à la PF a prolongé de manière significative l’OS (critère d’évaluation principal) et la PFS, et a considérablement augmenté le taux de réponse global (ROR). Cent patients présentant une maladie au moins stable dans le bras PFE ont continué à recevoir du cetuximab jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’effets toxiques inacceptables, selon la première éventualité.
Dans l’étude CheckMate 141, seuls 150 patients sur 240 du bras Nivolumab ont été traités par un traitement systémique incluant le Cetuximab, et 54,5% des patients ont reçu deux lignes de traitement systémique ou plus. Ces résultats reflètent une enrôlement avec des populations hétérogènes selon le cadre du traitement. Le mélange conséquent des populations de patients de première et de deuxième intention dans l’étude pourrait conduire à une caractérisation inadéquate du bénéfice clinique chez les patients de deuxième intention. Par conséquent, ce scénario reflète des contextes cliniques réels.
Une analyse exploratoire préconfigurée a été réalisée pour évaluer la corrélation de l’effet du traitement dans des sous-groupes définis en fonction du niveau d’expression de la tumeur PD-L1 et du statut de la tumeur p16 (positif vs négatif). Chez 260 patients évaluables, une coloration de la membrane PD-L1 a été détectée dans au moins 1 % des cellules tumorales dans 57 % des cas. À peu près la même proportion (92 sur 178, 52%) s’est avérée positive pour le p16 comme marqueur de substitution de l’infection par le VPH. Bien que l’OS ait pu être plus important chez les patients traités par nivolumab dont les tumeurs exprimaient PD-L1 et/ou p16, les interactions n’étaient pas significatives et n’ont pas été corrigées pour des comparaisons multiples. Cependant, il convient de noter que dans l’analyse exploratoire pré-spécifiée n’a été réalisée que sur une partie de la population inscrite à l’étude. L’inconvénient le plus important dans ce problème spécifique est le seuil bas utilisé pour la sélection de PD-L1 (≥1% vs < 1%) ne permet pas une bonne sélection du patient.
Dans le contexte récurrent et métastatique, la qualité de vie et le profil de sécurité du traitement continuent de représenter un objectif principal à poursuivre pour tout traitement du cancer. Dans l’essai, les auteurs ont montré que le nivolumab était associé à moins d’effets toxiques de grade 3 ou 4 que le SOC (13,1% contre 35,1%). Dans le groupe nivolumab, les effets indésirables les plus fréquents, quel que soit le grade, ont été la fatigue, les nausées, les éruptions cutanées, la diminution de l’appétit et le prurit. Une pneumopathie a été observée chez 2,1% des patients traités par nivolumab. Deux décès liés au traitement ont été signalés dans le groupe nivolumab et un patient du groupe SOC est décédé d’une infection pulmonaire liée au traitement. Les données sur la qualité de vie suggèrent que le nivolumab a un meilleur impact que la chimiothérapie même si le nombre de patients ayant répondu aux questionnaires était très faible. Par conséquent, cette information nécessite une confirmation objective supplémentaire sur une cohorte beaucoup plus grande et un temps d’observation plus long que les 15 semaines décrites dans l’échec et mat 141.
Sur la base de ces résultats, le nivolumab a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) et l’Agence européenne des médicaments (EMA) pour les patients présentant une progression de la maladie pendant ou après un traitement à base de platine. Les résultats de l’essai ont déterminé objectivement une percée dans le traitement du patient réfractaire au platine; l’amélioration de la survie offre pour la première fois une autre option thérapeutique valable dans ce cadre avec un mauvais pronostic.
