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Le gène CAV1 code pour la cavéoline-1, une protéine membranaire intégrale abondante dans l’endothélium et d’autres cellules du poumon. C’est le composant principal des invaginations en forme de flacon de la membrane plasmique connues sous le nom de cavéoles (résumé par Austin et al., 2012).

Glenney (1992) a cloné et séquencé un ADNc humain codant pour la cavéoline à partir du poumon. Il a observé une similitude frappante de séquence avec la protéine de transport des vésicules VIP21 (voir Kurzchalia et al., 1992). Scherer et coll. (1996) ont passé en revue la littérature sur la cavéoline. Structurellement, la cavéoline peut être divisée en 3 régions distinctes: un domaine N-terminal cytosolique hydrophile, une région couvrant la membrane et un domaine C-terminal hydrophile. Le domaine C-terminal subit une palmitoylation (S-acylation) sur 3 résidus de cystéine, suggérant que la région couvrant la membrane et le domaine C-terminal de la cavéoline sont associés à la membrane. Ils ont déclaré que la cavéoline peut fonctionner comme une protéine d’échafaudage pour organiser et concentrer certaines molécules interagissant avec la cavéoline dans les membranes des cavéoles.

Le gène CAV1 est traduit par une protéine pleine longueur de 178 acides aminés dans son isoforme alpha. À l’aide d’études immunohistochimiques, Austin et al. (2012) ont constaté que la CAV1 est exprimée principalement sur la surface des cellules endothéliales des artères pulmonaires, avec une certaine coloration dans le cytoplasme des cellules endothéliales.

Les cavéoles (« petites grottes ») sont des spécialisations de la membrane plasmique présentes dans la plupart des types cellulaires. Scherer et coll. (1996) ont noté qu’ils sont les plus visibles dans les adipocytes où ils représentent jusqu’à 20% de la surface totale de la membrane plasmique. Des molécules de signal orientées cytoplasmiquement sont concentrées dans ces structures, y compris des protéines de liaison nucléotidique de guanine hétérotrimériques (protéines G; voir 600239), des kinases de type Src (voir 124095), des protéines kinases C-alpha (176960) et des GTPases liées au Ras (voir 139150). La localisation cavéolaire des molécules de signalisation peut fournir une base compartimentée pour intégrer certains événements de signalisation transmembranaires.

Engelman et coll. (1998) ont examiné la génétique moléculaire de la famille des gènes de la cavéoline. Ils ont comparé l’organisation génomique des gènes CAV1, CAV2 (601048) et CAV3 (601253). Le gène CAV1 contient 3 exons, tandis que le gène CAV2 humain en contient 2. La limite du dernier exon de CAV1 et CAV2 est analogue, ce qui suggère qu’ils sont apparus par duplication de gènes. La CAV3 spécifique au muscle est conservée, tant au niveau de la séquence qu’au niveau du contexte chromosomique, entre la souris et l’homme. Des cavéolines présentant des similitudes de séquence avec les CAV1 et CAV2 humaines existent chez C. elegans.

Ghorpade et coll. (2018) ont montré que l’obésité chez la souris stimule les hépatocytes à synthétiser et à sécréter la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4; 102720), qui agit avec le facteur plasmatique Xa (voir 613872) pour enflammer les macrophages du tissu adipeux. L’expression silencieuse de DPP4 dans les hépatocytes a supprimé l’inflammation du tissu adipeux viscéral et la résistance à l’insuline; cependant, aucun effet similaire n’a été observé avec la sitagliptine, inhibiteur de la DPP4 administré par voie orale. L’inflammation et la résistance à l’insuline ont également été supprimées en réduisant au silence l’expression de la cavéoline-1 ou du PAR2 (600933) dans les macrophages du tissu adipeux; ces protéines interviennent respectivement dans les actions du DPP4 et du facteur Xa. Ghorpade et coll. (2018) ont conclu que l’hépatocyte DPP4 favorise l’inflammation du tissu adipeux viscéral et la résistance à l’insuline dans l’obésité, et que le ciblage de cette voie peut avoir des avantages métaboliques distincts de ceux observés avec les inhibiteurs oraux de la DPP4.

Scherer et al. (1995) ont montré que le Cav murin code 1 ARNm mais 2 isoformes de cavéoline qui diffèrent d’environ 3 kD. Ils ont appelé les 2 isoformes alpha- et bêta-cavéoline. L’alpha-cavéoline contient des résidus 1-178; la méthionine-32 agit comme un site d’initiation de la traduction interne pour former la bêta-cavéoline plus courte. Les auteurs ont déclaré que les deux isoformes de cavéoline sont ciblées sur les cavéoles, forment des homooligomères et interagissent avec les protéines G. Cependant, l’alpha- et la bêta-cavéoline supposent une distribution subcellulaire distincte mais se chevauchant dans les cellules intactes et seule la bêta-cavéoline est phosphorylée sur les résidus de sérine in vivo. Ces résultats suggèrent aux auteurs que la coexpression de l’alpha- et de la bêta-cavéoline au sein d’une seule cellule peut être utilisée pour générer au moins 2 sous-populations distinctes de cavéoles qui peuvent être régulées différemment par une sérine kinase spécifique associée à la cavéoline.

Scherer et coll. (1996) ont constaté que les résidus 82-101 de la cavéoline-1 murine supprimaient fonctionnellement l’activité de la GTPase basale des protéines G hétérotrimériques purifiées, alors que la région correspondante de la cavéoline-2 (qui est identique à 30%) avait un effet stimulant.

Méfiant et coll. (1998) ont montré que la cavéoline-1 fonctionne comme un adaptateur de membrane pour relier la sous-unité alpha de l’intégrine (voir 603963) à la tyrosine kinase FYN (137025). Lors de la ligature de l’intégrine, FYN est activé et se lie, via son domaine SH3, à SHC (600560). SHC est ensuite phosphorylé à la tyrosine-317 et recrute GRB2 (108355). Cette séquence d’événements est nécessaire pour coupler les intégrines à la voie Ras-ERK et favoriser la progression du cycle cellulaire.

En plus du rôle des mutations de la CAV3 dans la dystrophie musculaire de la ceinture des membres, Engelman et al. (1998) ont examiné la culture cellulaire et les résultats biochimiques suggérant que des différences héréditaires dans l’interaction entre les cavéolines et leurs partenaires peuvent également entraîner d’autres conditions. Ils ont examiné la preuve que CAV1 est un gène suppresseur de tumeur et un régulateur négatif de la cascade de kinases MAP Ras-p42/44. L’analyse de perte d’hétérozygotie implique 7q31.1 dans la pathogenèse de plusieurs types de cancer, y compris le carcinome du sein, de l’ovaire, de la prostate et du cancer colorectal, ainsi que les sarcomes utérins et les léiomyomes. Yang et coll. (1998) ont trouvé des taux élevés de cavéoline-1 associés à des métastases ganglionnaires dans le cancer de la prostate (176807), ce qui soulève la possibilité que CAV1 puisse également agir comme oncogène. Étant donné que le gène connu le plus proche de CAV1 est le protooncogène MET (164860), cette découverte peut simplement refléter une coamplification de CAV1 avec MET. MET a d’abord été identifié et cloné comme un gène associé à des métastases (Giordano et al., 1989).

Tahir et coll. (2001) ont démontré que l’expression de la cavéoline-1 est significativement augmentée dans le cancer de la prostate humain primaire et métastatique après un traitement par ablation aux androgènes. Ils ont également montré que la cavéoline-1 est sécrétée par des cellules cancéreuses de la prostate insensibles aux androgènes et que cette sécrétion est régulée par des hormones stéroïdes. Leurs résultats globaux ont établi que la cavéoline-1 était un facteur autocrine / paracrine associé au cancer de la prostate insensible aux androgènes. Ils ont suggéré que la cavéoline-1 pourrait être une cible thérapeutique dans le cas du cancer de la prostate.

Engelman et coll. (1998) ont examiné le rôle des cavéoles et des cavéolines dans la signalisation de l’insuline et donc leur rôle possible dans le diabète. Ils ont également examiné le rôle des cavéoles et des cavéolines dans le traitement du peptide amyloïde A-bêta (APP; 104760) dans le cerveau et donc leur rôle possible dans la maladie d’Alzheimer.

Engelman et coll. (1998) ont noté que les cavéolines partagent avec d’autres facteurs d’échafaudage la capacité de lier plusieurs composants d’une voie de signalisation. L’existence de tels facteurs permet clairement à la cellule de contrôler plus étroitement l’activation et la répression de la signalisation que ce ne serait possible si tous les acteurs diffusaient librement dans tout le cytoplasme. Les échafaudages permettent également l’intégration de voies de transduction de signal dans des modules distincts, de sorte qu’ils réduisent la probabilité d’une conversation croisée aveugle entre des voies distinctes. Une nouvelle classe de mutations de la maladie peut apparaître dans laquelle la cause première du trouble est l’incapacité d’une protéine régulatrice à interagir correctement avec les facteurs d’échafaudage.

D’après des études sur des cellules endothéliales aortiques bovines en culture, Feron et al. (1999) ont dérivé des données qui ont établi un nouveau mécanisme pour l’altération de la production d’oxyde nitrique induite par le cholestérol par la modulation de l’abondance de la cavéoline dans les cellules endothéliales. Ils ont suggéré que ce mécanisme pourrait participer à la pathogenèse du dysfonctionnement endothélial et aux effets proathérogènes de l’hypercholestérolémie.

PrPc, l’isoforme cellulaire non pathogène de la protéine prion (PrP;176640), est une glycoprotéine ubiquitaire exprimée fortement dans les neurones. Mouillet-Richard et coll. (2000) ont utilisé le modèle de différenciation neuronale murine 1C11 pour rechercher une transduction de signal dépendante de la PrPc par réticulation médiée par des anticorps. Ils ont observé un couplage dépendant de la cavéoline-1 de la PrPc avec la tyrosine kinase FYN. Mouillet-Richard et coll. (2000) ont suggéré que la clathrine (voir 118960) pourrait également contribuer à ce couplage.

Ohnuma et coll. (2004) ont démontré que CD26(102720) se lie au domaine d’échafaudage de CAV1 sur les cellules présentatrices d’antigène. La liaison s’effectue au moyen des résidus 201 à 226 de CD26, ainsi que du site catalytique de la sérine en position 630. Sur les monocytes exprimant des antigènes d’anatoxine tétanique (TT), l’interaction CD26-CAV1 a conduit à la phosphorylation de CAV1, à l’activation du NFKB (voir 164011) et à la régulation à la hausse du CD86 (601020). La réduction de l’expression de CAV1 a inhibé la régulation à la hausse du CD86 médiée par le CD26 et a abrogé l’amélioration médiée par le CD26 de la prolifération des lymphocytes T induite par le TT. Ohnuma et coll. (2004) ont conclu que l’interaction CD26-CAV1 joue un rôle dans la régulation à la hausse de CD86 sur les monocytes chargés d’antigène et l’engagement subséquent de CD86 avec CD28 sur les lymphocytes T, conduisant à l’activation des lymphocytes T spécifiques à l’antigène.

Hovanessian et coll. (2004) ont identifié un motif de liaison à la CAV1 conservé dans la glycoprotéine d’enveloppe transmembranaire gp41 du virus de l’immunodéficience humaine (VIH). L’analyse par immunoprécipitation a montré que le gp41 et les peptides synthétiques contenant le motif de liaison à CAV1 liaient CAV1. Les anticorps de lapin dirigés contre les peptides synthétiques ont inhibé l’infection des lymphocytes T par les isolats primaires du VIH. Hovanessian et coll. (2004) ont noté que les anticorps dirigés contre les peptides sont rares chez les personnes infectées par le VIH et ont proposé que les peptides puissent être utiles comme vaccin universel à épitopes à cellules B ou comme agents immunothérapeutiques.

Pelkmans et Zerial (2005) ont exploré le rôle des kinases dans la dynamique des cavéoles. Ils ont découvert que les cavéoles fonctionnent selon des principes différents du trafic membranaire classique. Tout d’abord, chaque couche cavéolaire contient un nombre défini (1 ‘quantum’) de molécules de cavéoline-1. Deuxièmement, les cavéoles sont soit stockées comme dans des structures multicavéolaires stationnaires au niveau de la membrane plasmique, soit subissent des cycles continus de fission et de fusion avec la membrane plasmique dans un petit volume sous la surface, sans démonter la couche cavéolaire. Troisièmement, un mécanisme de commutation déplace les cavéoles de ce cycle localisé vers un transport cytoplasmique à longue distance. Pelkmans et Zerial (2005) ont identifié 6 kinases qui régulent différentes étapes du cycle cavéolaire. Leurs observations ont révélé de nouveaux principes dans le trafic de cavéoles et ont suggéré que les propriétés dynamiques des cavéoles et leur compétence de transport sont régulées par différentes kinases opérant à plusieurs niveaux.

Yamamoto et coll. (2006) ont présenté des preuves que LRP6 (603507) est internalisée par la cavéoline dans les lignées cellulaires humaines et que les composants de cette voie endocytaire sont nécessaires à l’internalisation induite par WNT3A (606359) de LRP6 et à l’accumulation de bêta-caténine (CTNNB1; 116806). Les données suggèrent que WNT3A déclenche l’interaction de LRP6 avec la cavéoline et favorise le recrutement de l’AXINE (AXIN1; 603816) en LRP6 phosphorylée par GSK3B (605004) et que la cavéoline inhibe ainsi la liaison de la bêta-caténine à l’AXINE. Yamamoto et coll. (2006) ont conclu que la cavéoline joue un rôle essentiel dans l’induction de l’internalisation de LRP6 et l’activation de la voie WNT/ bêta-caténine.

En utilisant des analyses de microréseaux, d’immunohistochimie, de RT-PCR et d’immunoblot, Wang et al. (2006) ont constaté que l’expression de la CAV1 était significativement réduite dans le tissu pulmonaire et dans les cellules épithéliales positives au KRT19 (148020), mais pas dans les cellules endothéliales positives au CD31 (PECAM1; 173445), des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (IPF; 178500) par rapport aux témoins. Le transfert de Cav1 chez la souris a supprimé la FIP induite par la bléomycine. Le traitement des fibroblastes pulmonaires humains par TGFB (190180) a diminué l’expression de l’ARNm CAV1 et de la protéine. CAV1 a supprimé la production de matrice extracellulaire induite par le TGFB (ECM) via la voie JNK (MAPK8; 601158) et il a modulé la signalisation SMAD (par exemple, SMAD3; 603109) par les fibroblastes. Wang et coll. (2006) ont conclu que la CAV1 inhibe la production de molécules d’ECM par les fibroblastes et ont suggéré qu’elle pourrait être une cible thérapeutique pour les patients atteints de FIP.

Trajkovski et coll. (2011) ont démontré que l’expression des microARN miR103 (613187) et miR107 (613189) est régulée à la hausse chez les souris obèses. Le silence de miR103 et miR107 a conduit à une amélioration de l’homéostasie du glucose et de la sensibilité à l’insuline. En revanche, le gain de la fonction miR103 / 107 dans le foie ou la graisse était suffisant pour induire une homéostasie altérée du glucose. Trajkovski et coll. (2011) ont identifié la cavéoline-1, un régulateur critique du récepteur de l’insuline (INSR; 147670), comme un gène cible direct de miR103/107. Ils ont démontré que la cavéoline-1 est régulée à la hausse lors de l’inactivation de miR103 / 107 dans les adipocytes et que cela est concomitant à la stabilisation du récepteur de l’insuline, à une signalisation améliorée de l’insuline, à une diminution de la taille des adipocytes et à une augmentation de l’absorption du glucose stimulée par l’insuline. Trajkovski et coll. (2011) ont conclu que leurs résultats démontraient l’importance centrale de miR103 / 107 pour la sensibilité à l’insuline et ont identifié une nouvelle cible pour le traitement du diabète de type 2 et de l’obésité.

Les protéines qui contiennent un domaine F-BAR, telles que PACSIN2 (604960), régulent la dynamique et la flexion de la membrane. Senju et coll. (2011) ont constaté que la surexpression du domaine F-BAR PACSIN2 dans les cellules HeLa modifiait la localisation de CAV1 et provoquait des invaginations de membranes plasmiques en forme de maille. Le domaine isolé de la BARRE F de PACSIN2 reliait la terminaison N de CAV1 plus fortement que la barre pleine longueur de PACSIN2. Senju et coll. (2011) ont déterminé qu’une interaction intramoléculaire entre les domaines SH3 et F-BAR de PACSIN2 était auto-inhibitrice et que CAV1 interrompait cette interaction. En plus de lier CAV1, le domaine F-BAR de PACSIN2 lie simultanément la membrane plasmique et induit la tubulation membranaire. Le Knockdown de PACSIN2 dans les cellules HeLa via de petits ARN interférents a réduit le nombre d’invaginations positives à la CAV1, augmenté le diamètre du cou des cavéoles, augmenté la profondeur des cavéoles et interféré avec le recrutement de dynamin-2 (DNM2; 602378) pour la fission des cavéoles.

En utilisant diverses méthodes, Lanciotti et al. (2012) ont constaté que MLC1 (605908), TRPV4 (605427), HEPACAM (611642), syntrophine (voir 601017), cavéoline-1, Kir4.1 (KCNJ10; 602208) et AQP4 (600308) s’assemblaient en un complexe multiprotéine associé à la K-ATPase Na. Dans les lignées cellulaires d’astrocytes humains et de rats, ce complexe Na, K-ATPase a induit une augmentation du calcium cytosolique induite par le gonflement et une récupération du volume en réponse au stress hyposmotique. MLC1 associé directement à la sous-unité Na, K-ATPase bêta-1 (ATP1B1; 182330) et à l’expression membranaire plasmatique de MLC1 était nécessaire pour l’assemblage du complexe Na, K-ATPase. TRPV4 était nécessaire pour l’afflux de calcium, et AQP4 a été recruté dans le complexe à la suite d’un stress hyposmotique.

Les gènes codant pour la cavéoline murine-1 et -2 sont colocalisés dans la région A2 du chromosome 6 de la souris (Engelman et al., 1998). Par FISH, Engelman et al. (1998) ont cartographié CAV1 et CAV2 au chromosome 7q31.1-q31.2. (CA)n l’analyse des marqueurs de répétition de microsatellites des clones génomiques CAV indique qu’ils contiennent le marqueur D7S522, situé à 7q31.1. Ainsi, Engelman et coll. (1998, 1998) ont démontré que les 2 gènes humains cartographient une région de synténie conservée avec le 6-A2 murin. Le gène CAV3 humain correspond à 3p25, correspondant à la région de la souris 6-E1.

Lipodystrophie généralisée congénitale de type 3

Chez une femme de 20 ans, née de parents brésiliens consanguins, atteinte de lipodystrophie généralisée congénitale de type 3 (CGL3; 612526) sans mutation dans les gènes codant pour seipin (606158) ou AGPAT2 (603100 ), Kim et coll. (2008) ont identifié une mutation de terminaison prématurée homozygote dans CAV1 (601047.0001). La mutation a affecté à la fois les isoformes alpha et bêta de CAV1 et l’expression ablatée de CAV1 dans les fibroblastes cutanés. Kim et coll. (2008) ont sélectionné CAV1 comme gène candidat en raison de son implication dans la signalisation de l’insuline et l’homéostasie des lipides. La CAV1 est un composant structurel clé des cavéoles de la membrane plasmique, et les souris déficientes en Cav1 présentent une perte progressive de tissu adipeux et une résistance à l’insuline. Aucune mutation de la CAV1 n’a été trouvée chez 3 patients supplémentaires atteints de la maladie qui n’avaient pas de mutations seipin ou AGPAT2.

Lipodystrophie partielle familiale de type 7

Chez un père et sa fille atteints de lipodystrophie partielle familiale de type 7 (FPLD7; 606721), Cao et al. (2008) ont identifié une mutation tronquée hétérozygote dans le gène CAV1 (601047.0004). Aucune mutation de séquence codante n’a été trouvée dans 4 autres gènes associés à la lipodystrophie. Le gène CAV1 a été choisi pour l’étude parce que les modèles murins déficients en Cav1 présentent des caractéristiques similaires (Razani et al., 2002). Le phénotype neurologique plus sévère chez la fille suggère que d’autres facteurs, génétiques ou non génétiques, peuvent moduler la gravité du phénotype. Un patient non apparenté avec une lipodystrophie partielle sans résultats oculaires ou neurologiques avait une mutation hétérozygote-88delC dans la région non traduite à 5 nombres premiers du gène CAV1, avec un effet potentiel sur le cadre de lecture. Les 2 probands ont été déterminés à partir d’une cohorte de 60 patients atteints de lipodystrophie partielle qui ont été dépistés pour des mutations CAV1.

Chez 2 patients non apparentés atteints de FPLD7, Garg et al. (2015) ont identifié des mutations tronquées hétérozygotes de novo dans le gène CAV1 (Q142X; 601047.0005 et F160X; 601047.0006). Les fibroblastes des patients ont montré une expression significativement réduite de la CAV1 par rapport aux témoins, mais il n’y a pas eu de différences dans le nombre ou la morphologie des cavéoles par rapport aux témoins.

Hypertension pulmonaire primaire 3

Chez les membres affectés d’une famille de 3 générations présentant une hypertension pulmonaire primaire autosomique dominante – 3 (PPH3; 615343), Austin et al. (2012) ont identifié une mutation tronquée hétérozygote dans le gène CAV1 (601047.0002). La mutation, qui a été identifiée par séquençage de l’exome entier et confirmée par séquençage de Sanger, s’est séparée du trouble dans la famille et n’a pas été trouvée dans plusieurs grandes bases de données de contrôle des exomes ni dans 1 000 témoins appariés ethniquement. Plusieurs membres de la famille non affectés étaient également porteurs de la mutation, indiquant une pénétrance incomplète. L’âge au moment du diagnostic variait de 4 à 67 ans, et les générations ultérieures montraient une apparition plus précoce du trouble. Les taux de protéines CAV1 ont diminué chez les fibroblastes des patients par rapport aux témoins. Le séquençage de ce gène chez 260 patients supplémentaires atteints du trouble a identifié une mutation tronquée de novo (601047.0003) chez 1 patient avec apparition dans l’enfance, suggérant qu’il s’agit d’une cause rare d’HPP. Le tissu pulmonaire du patient a montré une diminution de l’expression de la CAV1. Austin et coll. (2012) ont suggéré que les deux mutations pourraient perturber l’ancrage des cavéoles à la membrane plasmique. Les souris knockout Cav1 développent une hypertension pulmonaire (Drab et al., 2001; Zhao et coll., 2002; Zhao et coll., 2009), soutenant la pathogénicité des variants identifiés par Austin et al. (2012). Les résultats ont mis en évidence l’importance des cavéoles dans l’homéostasie du système vasculaire pulmonaire.

Associations En attente de confirmation

Chez une femelle de 3 ans présentant un aspect progéroïde néonatal, une lipodystrophie, une hypertension pulmonaire, une cutis marmorata, des difficultés d’alimentation et une incapacité à prospérer, Schrauwen et al. (2015) ont identifié des mutations hétérozygotes dans les gènes CAV1, AGPAT2 et LPIN1 (605518), qui jouent tous un rôle important dans la biosynthèse du triacylglycérol dans le tissu adipeux.

Par perturbation ciblée de la cavéoline-1, Drab et al. (2001) ont généré des souris dépourvues de cavéoles. L’absence de cet organite a altéré la signalisation de l’oxyde nitrique et du calcium dans un système cardiovasculaire, provoquant des aberrations dans la relaxation dépendante de l’endothélium, la contractilité et le maintien du tonus myogénique. De plus, les poumons des souris knockout présentaient un épaississement des septa alvéolaires causé par une prolifération et une fibrose incontrôlées des cellules endothéliales, entraînant de graves limitations physiques chez les souris perturbées par la cavéoline-1. Ainsi, Drab et al. (2001) ont conclu que la cavéoline-1 et les cavéoles jouent un rôle fondamental dans l’organisation de multiples voies de signalisation dans la cellule.

Par recombinaison homologue, Razani et al. (2001) ont créé des souris Cav1-nulles viables et fertiles. Dans les tissus et les fibroblastes embryonnaires en culture de souris Cav1-nulles, ils ont observé un manque de formation de cavéoles, une dégradation et une redistribution de Cav2, des défauts dans l’endocytose de l’albumine (un ligand cavéolaire) et un phénotype hyperprolifératif. Dans les cellules endothéliales pulmonaires, les auteurs ont observé des septa alvéolaires épaissis et une hypercellularité et une augmentation du nombre de cellules endothéliales positives du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (191306). Les souris Cav1-null ont montré une intolérance à l’exercice lorsqu’elles ont été comparées à des congénères de type sauvage lors d’un test de natation. En mesurant la réponse physiologique des anneaux aortiques à divers stimuli, Razani et al. (2001) ont déterminé que les souris déficientes en Cav1 présentaient des réponses anormales à la vasoconstriction et à la vasorélaxation. Ils ont observé que eNOS (NOS3; 163729) a été régulée à la hausse chez les animaux Cav1-nuls, et cette activité a pu être émoussée par un inhibiteur spécifique de NOS. Razani et coll. (2001) ont conclu que l’expression de Cav1 est nécessaire pour stabiliser le produit protéique Cav2, pour médier l’endocytose cavéolaire de ligands spécifiques, pour réguler négativement la prolifération de certains types de cellules et pour inhiber toniquement l’activité d’eNOS dans les cellules endothéliales.

Razani et coll. (2002) ont constaté que les souris Cav1-nulles plus âgées avaient un poids corporel plus faible et étaient résistantes à l’obésité induite par l’alimentation par rapport au type sauvage. Les adipocytes de souris Cav1-null ne possédaient pas de membranes de cavéoles. Au début, un manque de Cav1 n’a affecté sélectivement que le coussinet adipeux de la glande mammaire féminine et a entraîné une ablation presque complète de la couche adipeuse hypodermique. Avec l’âge, il y avait une décompensation systémique de l’accumulation de lipides, entraînant des coussinets adipeux plus petits, un diamètre réduit des cellules adipocytaires et un parenchyme adipeux blanc peu différencié / hypercellulaire. Des études en laboratoire ont montré que les souris Cav1-null avaient des taux de triglycérides et d’acides gras libres très élevés, bien que les taux d’insuline, de glucose et de cholestérol soient normaux. Le phénotype du corps maigre et les défauts métaboliques observés chez ces souris suggèrent un rôle de la CAV1 dans l’homéostasie lipidique systémique in vivo.

Pour étudier la signification in vivo des cavéolines chez les mammifères, Zhao et al. (2002) ont généré des souris déficientes en gène Cav1 et ont montré qu’en son absence, aucune structure de caveolae n’a été observée dans plusieurs types de cellules non musculaires. Bien que les souris homozygotes-nulles étaient viables, l’examen histologique et l’échocardiographie ont identifié un spectre de caractéristiques de cardiomyopathie dilatée dans la chambre ventriculaire gauche des cœurs déficients en Cav1, y compris un diamètre de chambre ventriculaire élargi, une paroi postérieure mince et une contractilité diminuée. Ces animaux présentaient également une hypertrophie ventriculaire droite marquée, suggérant une augmentation chronique de la pression artérielle pulmonaire. La mesure directe de la pression artérielle pulmonaire et l’analyse histologique ont révélé que les souris homozygotes-nulles présentaient une hypertension pulmonaire, ce qui pourrait avoir contribué à l’hypertrophie du ventricule droit. De plus, la perte de Cav1 a entraîné une augmentation spectaculaire des niveaux systémiques d’oxyde nitrique. Zhao et coll. (2002) ont fourni des preuves in vivo que la cavéoline-1 est essentielle au contrôle des niveaux systémiques d’oxyde nitrique et de la fonction cardiopulmonaire normale.

Zhao et al. (2009) ont montré que le remodelage vasculaire pulmonaire et l’hypertension pulmonaire chez les souris Cav1-/- résultaient d’une activité Nos3 élevée. Le traitement de souris Cav1-/- avec un piégeur de superoxyde ou un inhibiteur de NOS a inversé le phénotype. Chez les souris Cav1-/-, l’activation de Nos3 a entraîné une altération de l’activité Pkg (PRKG1;176894) par nitration de la tyrosine, et la surexpression de Pkg a contré l’hypertension pulmonaire chez les souris Cav1-/-. L’examen du tissu pulmonaire de patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire a révélé une activité NOS3 élevée, une diminution de l’expression de la CAV1 et une augmentation de la nitration de la tyrosine du PKG avec une élévation compensatoire concomitante de l’expression du PKG, récapitulant les observations chez la souris.

Au cours d’une lésion vasculaire, la prolifération et la migration des cellules musculaires lisses entraînent la formation de néointima, qui est inhibée par l’activité du monoxyde de carbone (CO), un sous-produit de l’hème oxygénase-1 (HMOX1;141250). Kim et coll. (2005) ont constaté que l’inhibition de l’hyperplasie intimale par le CO dans un modèle de lésion vasculaire chez le rat impliquait une expression accrue de la Cav1 dans le muscle lisse vasculaire via une cascade de signalisation impliquant cGMP et p38 MAPK (MAPK14; 600289). Le CO n’a pas réussi à inhiber la prolifération cellulaire en l’absence d’expression de Cav1.

Yu et coll. (2006) ont constaté que la ligature de l’artère carotide externe gauche pendant 14 jours pour abaisser le flux sanguin réduisait le diamètre de la lumière des artères carotides chez les souris de type sauvage. Chez les souris Cav1-null, la diminution du flux sanguin n’a pas réduit le diamètre de la lumière, mais a paradoxalement augmenté l’épaisseur de la paroi et la prolifération cellulaire. Dans les artères carotides pressurisées isolées, la dilatation médiée par l’écoulement était nettement réduite dans les artères Cav1-nulles par rapport à celles des souris de type sauvage. Cette altération en réponse à l’écoulement a été sauvée en reconstituant Cav1 dans l’endothélium. Yu et coll. (2006) ont conclu que la Cav1 et les cavéoles endothéliales sont nécessaires à la mécanotransduction rapide et à long terme dans les vaisseaux sanguins intacts.

Fernandez et coll. (2006) ont constaté que les souris Cav1-null présentaient une régénération hépatique altérée et une faible survie après une hépatectomie partielle. Les hépatocytes ont montré une accumulation de gouttelettes lipidiques considérablement réduite et n’ont pas progressé dans le cycle de division cellulaire. Le traitement de souris Cav1-null avec du glucose, qui est un substrat énergétique prédominant par rapport aux lipides, a considérablement augmenté la survie et rétabli la progression du cycle cellulaire. Ainsi, Fernandez et coll. (2006) ont conclu que la cavéoline-1 joue un rôle crucial dans les mécanismes qui coordonnent le métabolisme des lipides avec la réponse proliférative qui se produit dans le foie après une lésion cellulaire.