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Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car le syndrome de la cornée fragile-1 (BCS1) est causé par une mutation homozygote du gène ZNF469 (612078) sur le chromosome 16q24.

Le syndrome de la cornée fragile (SCB) est caractérisé par des scléroses bleues, une rupture de la cornée après un traumatisme mineur, un kératocône ou un kératoglobus, une hyperélasticité de la peau et une hypermobilité des articulations (Al-Hussain et al., 2004). Il est classé comme une forme de syndrome d’Ehlers-Danlos (Malfait et al., 2017).

L’hétérogénéité génétique du Syndrome de la Cornée Fragile

Le syndrome de la cornée fragile-2 (BCS2; 614170) est causé par une mutation du gène PRDM5 (614161) sur le chromosome 4q27.

Le type cyphoscoliotique du syndrome d’Ehlers-Danlos (EDS VI; 225400) a été à un moment séparé en EDS VIA (avec déficit en lysyl hydroxylase) et EDS VIB (avec activité lysyl hydroxylase normale). On pensait alors que la désignation EDS VIB incluait le syndrome de la cornée fragile. Une autre entité anciennement appelée EDS VIB est maintenant connue sous le nom de type musculocontractural d’EDS (601776), causée par une mutation du gène CHST14 (608429).

Bertelsen (1968) a décrit une sœur et un frère, nés de parents cousins germains, avec des scléracées bleues et des cornées cassantes. La sœur avait des scléroses bleues à la naissance et, à l’âge de 2 ans, elle présentait une rupture de la cornée droite après une chute mineure. La réparation a échoué et l’œil a été énucléé. Un an plus tard, elle présentait une rupture de la cornée gauche, toujours après un léger traumatisme indirect. La plaie s’est refermée avec succès au fil du temps, mais l’œil est devenu plus tard amaurotique, probablement en raison d’un décollement de la rétine; de plus, le diamètre cornéen de cet œil était considérablement plus grand que la normale (14 mm). Son frère cadet présentait également des scléroses extrêmement bleues, et l’examen oculaire à l’âge de 1 mois montrait des diamètres cornéens de 11 mm, plus profonds que la chambre antérieure normale, et une myopie à 10 dioptries. À l’âge de 1 an, le diamètre de la cornée était de 12 mm avec une courbure normale, et l’examen à la lampe à fente sous anesthésie a montré une cornée très fine d’environ un tiers de l’épaisseur normale, avec une chambre antérieure plus profonde que la normale. Les fonds étaient normaux et il n’y avait aucune preuve de disques excavés. Il avait subi une fracture de l’humérus distal à la naissance, mais l’examen aux rayons X a montré une densité osseuse normale et aucune autre fracture ne s’est produite. L’examen microscopique de l’œil énucléé de la sœur a montré que l’amincissement cornéen était localisé à la membrane de Bowman et à la substantia propria, qui, selon Bertelsen (1968), sont d’origine mésodermique comme la sclérotique; l’épaisseur de la membrane de Descemet et de l’endothélium n’était pas affectée. L’amincissement de la cornée et de la sclérotique était dû en partie à un nombre réduit de lamelles et en partie à une réduction de l’épaisseur des lamelles individuelles, qui contenaient également une quantité excessive de fibres réticulaires. L’épithélium cornéen avait un nombre normal de couches cellulaires. Bertelsen (1968) a conclu que ce phénotype représentait une dysgénèse mésodermique. Les parents, 2 sœurs et un frère avaient des yeux normaux sans myopie. Les frères et sœurs atteints ne présentaient aucun signe de syndrome de Marfan (voir 154700) ou de syndrome d’Ehlers-Danlos, et il n’y avait pas d’antécédents familiaux de fragilité osseuse.

Stein et coll. (1968) ont signalé une cornée fragile associée à une sclérotique bleue chez 2 frères juifs tunisiens de parents consanguins, indiquant un héritage autosomique récessif. Hyams et coll. (1969) ont signalé un garçon juif tunisien affecté qui pourrait avoir été lié aux patients de Stein et al. (1968) parce que  » les deux familles viennent de la même ville en Tunisie.’Badtke (1941) a signalé 2 sœurs, nées de parents consanguins, avec des scléracées bleues et un kératocône du Tyrol du Sud. Tucker (1959) a rapporté le trouble chez un frère et une sœur ayant des parents cousins germains, et Arkin (1964) a décrit un garçon de 17 ans affecté. Les caractéristiques comprenaient des scléroses bleues; cornée large, trouble, mince et bombée, observée dès le début de la vie et imitant la buphtalmie, mais accompagnée d’une pression intraoculaire normale; fragilité de la cornée avec rupture répétée; anomalies dentaires un peu comme celles de l’ostéogenèse imparfaite; propension anormale à la fracture des os; doigts longs, minces et hyperextensibles; et hernie. Les cas tunisiens de Stein et al. (1968) et Hyams et al. (1969) avaient les cheveux roux, une découverte suffisamment inhabituelle dans ce groupe pour suggérer aux auteurs que cela faisait partie du syndrome. Dans le kératoglobus, l’amincissement de la cornée est généralisé ou en périphérie, alors que dans le kératocône, il est principalement central.

Greenfield et coll. (1973) ont signalé 2 frères et sœurs atteints avec des parents cousins germains.

Judisch et coll. (1976) ont étudié 2 frères présentant des fragilitas oculi et d’autres anomalies et ont trouvé une activité lysyl hydroxylase normale, distinguant ainsi le trouble de l’EDS VIA. Cadle et coll. (1985) ont étudié 3 sœurs avec un phénotype EDS VI mais une lysylhydroxylase normale et la caractéristique supplémentaire de la macrocéphalie. Après examen, il a été conclu que les 2 bisi rapportées par Judisch et al. (1976) étaient également atteints de macrocéphalie, et Cadle et al. (1985) ont suggéré que la macrocéphalie et le phénotype EDS VI étaient une entité récessive.

Ticho et coll. (1980) ont décrit un frère et une sœur âgés de 16 et 8 ans, aux cheveux roux, à la sclérotique bleue, à un kératoglobus uniforme et à des cornées extrêmement fines avec plusieurs leucomes provenant de perforations spontanées antérieures. Aucune manifestation systémique n’a été trouvée et les examens sanguins étaient normaux. Leurs 3 frères et sœurs et leurs parents, cousins germains d’origine juive tunisienne, avaient les cheveux noirs et aucune anomalie des yeux.

Zlotogora et al. (1990) ont identifié 2 groupes de patients atteints du syndrome de la cornée fragile. Le premier groupe, composé de 5 familles d’origine juive tunisienne, était caractérisé par des cheveux roux chez toutes les personnes touchées. Dans le deuxième groupe, 9 familles d’origines ethniques diverses ont montré une distribution normale de la couleur des cheveux chez les personnes touchées. Zlotogora et al. (1990) ont suggéré que le locus du gène pourrait être étroitement lié au locus d’un gène responsable de la couleur des cheveux, avec un déséquilibre de liaison chez les Juifs tunisiens.

Royce et coll. (1990) ont décrit une cornée cassante et des scléroses bleues associées à des cheveux roux chez la fille de 4 ans de parents syriens en bonne santé et consanguins. Les autres caractéristiques comprenaient une hyperextensibilité articulaire, une peau douce et des oreillettes dysplasiques avec un cartilage inhabituellement mou. La microscopie électronique a montré des altérations ultrastructurales spectaculaires dans le derme: répartis sur toute son épaisseur, des « trous » de 20 à 60 microns de large ou des espaces sans fibres, remplis de matériau amorphe.

Al-Hussain et al. (2004) ont décrit 23 patients atteints du syndrome de la cornée fragile provenant de 13 familles du Moyen-Orient (9 d’Arabie saoudite, 2 de Syrie, 1 de Jordanie et 1 du Yémen). Un total de 28 événements de rupture cornéenne ont été notés chez 17 patients; 9 de ces patients présentaient des ruptures bilatérales. À l’âge de 4 ans, 50% des patients avaient présenté une rupture cornéenne. Des scléroses bleues étaient présentes chez les 22 patients examinés et 20 patients présentaient une laxité articulaire. La plupart des patients présentaient également une hyperélasticité cutanée sans fragilité excessive. Les 19 patients examinés par voie biochimique présentaient une activité lysylhydroxylase normale.

Christensen et coll. (2010) ont étudié un frère et une sœur atteints du syndrome de la cornée cassante qui ont été initialement signalés par Bertelsen (1968) comme ayant une dysgénèse mesodermalis corneae et scléracées. »Les deux frères et sœurs, nés de parents norvégiens cousins germains, avaient des scléroses nettement bleues et une cornée mince. Chez la fille, une rupture de la cornée s’est produite dans les deux yeux après un léger traumatisme indirect. Une mégalocorne, des cavités antérieures profondes et une myopie sévère étaient présentes. Christensen et coll. (2010) ont examiné 8 membres sur 3 générations de la famille. À 42 et 48 ans, respectivement, les deux personnes atteintes étaient aveugles en raison d’un décollement de la rétine et d’un glaucome secondaire. Ils avaient des cornées extrêmement fines et bombées, une peau veloutée, des cheveux de couleur châtaigne, une scoliose, une densité minérale osseuse réduite (DMO), des anomalies dentaires, une perte auditive et des malformations cardiaques mineures. Christensen et coll. (2010) ont conclu que le SCB est un trouble qui affecte une variété de tissus conjonctifs. Les auteurs ont noté que la réduction de la DMO et la morphologie atypique de la couronne dentaire n’avaient pas été rapportées auparavant dans ce trouble. Les frères et sœurs, qui étaient les seuls membres de la famille à avoir les cheveux roux, se sont révélés homozygotes pour la variante commune des cheveux roux R151C dans le gène MC1R (155555.0004). Christensen et coll. (2010) ont suggéré que l’association avec les cheveux roux chez certaines personnes atteintes de SCB est susceptible de se produire par hasard.

Khan et coll. (2010) ont signalé une famille syrienne consanguine dans laquelle 2 frères et sœurs présentaient un syndrome de la cornée cassante et 1 frère et sœur uniquement des scléroses bleues. Le sib le plus âgé affecté était un garçon de 13 ans qui avait des scléroses bleues notées à la naissance et avait subi une rupture cornéenne bilatérale à l’âge de 2 ans en raison d’un traumatisme mineur, avec de multiples opérations cornéennes entraînant une phthisie. L’examen a révélé des yeux phthisiques bilatéraux avec des scléroses bleues. Sa peau était fine et veloutée avec des veines sous-cutanées proéminentes et de petites cicatrices éparses sur toutes les extrémités, mais il n’y avait pas d’élasticité anormale ni d’hypermobilité articulaire. Il avait également un palais légèrement arqué, un pied de valgus bilatéral et un valgus hallux, et une densité osseuse normale. Sa sœur de 8 ans avait des scléroses et des kératoglobus bleus; l’examen à la lampe à fente a révélé de fines cornées et une brume cornéenne dans l’œil gauche en raison d’un décollement antérieur de la membrane de Descemet. Elle avait une peau fine et veloutée avec des veines sous-cutanées proéminentes, mais aucune élasticité anormale ni cicatrisation, et elle avait une hypermobilité articulaire importante. De plus, elle présentait une bosselure frontale, un palais arqué, un pectus carinatum, une lordose lombaire et des talipes valgus bilatéraux; la radiographie a confirmé une calvaire irrégulière, une lordose lombaire exagérée et des talipes valgus bilatéraux, avec des densités osseuses normales. Une soeur de 4 ans avait des scléroses bleues notées à la naissance, mais l’examen oculaire était normal et l’examen physique était banal.

Parce que tous les patients juifs tunisiens déclarés atteints du syndrome de la cornée fragile, sauf 1, avaient les cheveux roux, Abu et al. (2006) ont génotypé 4 de ces individus affectés de 3 familles, y compris les 2 sibs signalés par Ticho et al. (1980), avec des marqueurs situés à proximité du récepteur de la mélanocortine-1 (MC1R; 155555), un gène majeur responsable des cheveux roux. Les 4 patients présentaient un haplotype commun à l’état homozygote pour les marqueurs 16q24; le même haplotype n’a été trouvé chez aucun des 52 sujets témoins (p inférieur à 0,00001). Le locus BCS a ainsi été cartographié à un intervalle de 4,7 Mo entre les marqueurs D16S3423 et D16S3425. Dans le 1 patient juif tunisien signalé avec des cheveux noirs, Abu et al. (2006) ont identifié le même chromosome ancestral; cependant, ils ont également identifié une disomie uniparentale partielle du chromosome 16, qui définissait une limite télomérique excluant MC1R de l’intervalle de liaison et expliquant le manque de cheveux roux du patient.

Dans une famille palestinienne fortement consanguine avec un syndrome de la cornée fragile dans lequel la liaison au locus EDS VI sur le chromosome 1p36.22 avait été exclue, Abu et al. (2008) ont analysé des marqueurs sur le chromosome 16q24 et ont obtenu un score lod maximal de 4,01 à J16S3420. L’analyse de l’haplotype d’un membre de la famille non affecté a indiqué que le gène responsable doit être localisé télomère à D16S3422, et combiné avec les données des patients juifs tunisiens précédemment étudiés par Abu et al. (2006), le locus du gène de la maladie a été réduit à 2,8 Mb entre D16S3422 et D16S3425.

Le syndrome de la cornée fragile est un trouble autosomique récessif (Abu et al., 2008).

Abu et al. (2008) ont analysé le gène candidat ZNF469 dans 4 familles juives tunisiennes, dont l’une était la famille initialement rapportée par Ticho et al. (1980), et 1 famille palestinienne atteinte du syndrome de la cornée cassante – 1 et a identifié une homozygotie pour 2 délétions différentes de 1 pb (612078.0001 et 612078.0002, respectivement) qui n’ont pas été trouvées chez des témoins appariés ethniquement.

Chez un frère et une sœur atteints du syndrome de la cornée fragile qui ont été initialement rapportés par Bertelsen (1968), Christensen et al. (2010) ont identifié une mutation homozygote dans le gène ZNF469 qui affectait le quatrième des 5 domaines du doigt de zinc (612078.0003).

Chez les frères et sœurs atteints d’une famille syrienne consanguine atteints du syndrome de la cornée fragile (BCS1), Khan et al. (2010) ont identifié une homozygotie pour une mutation non-sens dans le gène ZNF469 (612078.0004).

Burkitt Wright et coll. (2011) ont noté que le spectre phénotypique chez les patients atteints de SCB présentant des mutations dans les gènes ZNF469 ou PRDM5 (614161) est extrêmement similaire sinon identique (voir BCS2, 614170), suggérant que les 2 gènes agissent dans la même voie de développement. La PCR quantitative de fibroblastes mutants de patients BCS1 et BCS2 a montré que la mutation du ZNF469 ou du PRDM5 entraîne une régulation négative significative des gènes codant pour les molécules impliquées dans le développement et le maintien de la matrice extracellulaire par rapport aux témoins.

Walker et al. (2004) ont examiné des fibroblastes cultivés de 4 patients présentant des caractéristiques cliniques similaires à celles de l’EDS VI mais présentant des taux normaux de lysyl hydroxylase-1 (LH1; PLOD1; 153454). Bien que des taux normaux d’ARNm LH1 aient été observés chez les 4 patients, chez 2 patients, les taux d’ARNm LH2 (PLOD2; 601865) ont diminué de plus de 50% et une diminution similaire a été observée chez l’ARNm LH3 (PLOD3; 603066) chez les 2 autres patients. Un modèle distinct de réticulation du collagène, indiquant une diminution de l’hydroxylation de la lysyle, a pu être identifié chez les patients atteints d’EDS VIA des patients, mais il n’y avait pas de corrélation claire entre le modèle de réticulation du collagène et les modifications des ARNM lysyl hydroxylases individuelles des patients atteints d’EDS VIB. Une anomalie de la ténascine-X (600985) a été exclue chez ces patients. Cette étude a suggéré que la base de l’EDS VIB est génétiquement hétérogène et que des voies alternatives en plus de l’hydroxylation de la lysine du collagène peuvent être affectées.