Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés après la commercialisation et sont discutés plus en détail dans d’autres sections de l’étiquetage:

• Événements indésirables neuropsychiatriques, y compris Suicidalité
• Convulsions
• Interaction avec l’alcool
• Blessures accidentelles
• Événements cardiovasculaires
• Somnambulisme
• Angioedème et réactions d’hypersensibilité
• Réactions cutanées graves

Dans les études de pré-commercialisation contrôlées contre placebo, les événements indésirables les plus fréquents associés à Chantix (> 5% et deux fois le taux observé chez les patients traités par placebo) étaient des nausées, des rêves anormaux (vifs, inhabituels ou étranges), de la constipation, des flatulences et des vomissements.

Le taux d’arrêt du traitement en raison d’événements indésirables chez les patients recevant 1 mg deux fois par jour était de 12% pour Chantix, contre 10% pour le placebo dans les études de trois mois de traitement. Dans ce groupe, les taux d’arrêt plus élevés que le placebo pour les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par Chantix étaient les suivants: nausées (3% contre 0,5% pour le placebo), insomnie (1,2% contre 1,1% pour le placebo) et rêves anormaux (0,3% contre 0,2% pour le placebo).

Le sevrage tabagique, avec ou sans traitement, est associé à des symptômes de sevrage à la nicotine et a également été associé à l’exacerbation d’une maladie psychiatrique sous-jacente.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les études cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux observés dans les essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Au cours du développement précommercialisation de Chantix, plus de 4500 sujets ont été exposés à Chantix, dont plus de 450 traités pendant au moins 24 semaines et environ 100 pendant un an. La plupart des participants à l’étude ont été traités pendant 12 semaines ou moins.

L’événement indésirable le plus fréquent associé au traitement par Chantix est la nausée, survenant chez 30% des patients traités à la dose recommandée, contre 10% chez les patients prenant un traitement placebo comparable.

Le tableau 3 montre les effets indésirables de Chantix et du placebo dans les études de précommercialisation à dose fixe de 12 semaines avec titrage la première semaine. Les événements indésirables ont été classés à l’aide du Dictionnaire médical pour les activités réglementaires (MedDRA, Version 7.1).

Les termes du groupe de haut niveau MedDRA (HLGT) rapportés chez ≥ 5% des patients du groupe à dose de 1 mg deux fois par jour de Chantix, et plus fréquemment que dans le groupe placebo, sont répertoriés, ainsi que les termes préférentiels subordonnés (PT) rapportés chez ≥ 1% des patients de Chantix (et au moins 0,5% plus fréquents que le placebo). Les termes préférés étroitement liés tels que « Insomnie », « Insomnie initiale », « Insomnie moyenne », « Réveil matinal » ont été regroupés, mais les patients individuels signalant deux événements groupés ou plus ne sont comptés qu’une seule fois.

Tableau 3: EI courants émergeant d’un traitement (%) dans les études à dose fixe contrôlées versus Placebo (HLGTS ≥ 5% des patients du Groupe BID Chantix à 1 mg et plus fréquemment que le Placebo et PT ≥ 1% dans le groupe BID Chantix à 1 mg et 1 mg BID Chantix à au moins 0.5% more than Placebo)

SYSTEM ORGAN CLASS High Level Group Term Preferred Term	Chantix 0.5 mg BID N=129	Chantix 1 mg BID N=821	Placebo N=805
GASTROINTESTINAL (GI)
GI Signs and Symptoms
Nausea	16	30	10
Abdominal Pain *	5	7	5
Flatulence	9	6	3
Dyspepsia	5	5	3
Vomiting	1	5	2
GI Motility/Defecation Conditions
Constipation	5	8	3
Gastroesophageal reflux disease	1	1	0
Salivary Gland Conditions
Dry mouth	4	6	4
PSYCHIATRIC DISORDERS
Sleep Disorder/Disturbances
Insomnia†	19	18	13
Abnormal dreams	9	13	5
Sleep disorder	2	5	3
Nightmare	2	1	0
NERVOUS SYSTEM
Headaches
Headache	19	15	13
Neurological Disorders NEC
Dysgeusia	8	5	4
Somnolence	3	3	2
Lethargy	2	1	0
GENERAL DISORDERS
General Disorders NEC
Fatigue/Malaise/Asthenia	4	7	6
RESPIR/THORACIC/MEDIAST
Respiratory Disorders NEC
Rhinorrhea	0	1	0
Dyspnea	2	1	1
Upper Respiratory Tract Disorder	7	5	4
SKIN/SUBCUTANEOUS TISSUE
Epidermal and Dermal Conditions
Rash	1	3	2
Pruritis	0	1	1
METABOLISM & NUTRITION
Appetite/General mNutrition Disorders
Increased appetite	4	3	2
Decreased appetite/Anorexia	1	2	1
*Includes PTs Abdominal (pain, pain upper, pain lower, discomfort, tenderness, distension) and Stomach discomfort †Includes PTs Insomnia/Initial insomnia/Middle insomnia/Early morning awakening

Le profil et la fréquence globaux des événements indésirables au cours des essais de précommercialisation à long terme étaient similaires à ceux décrits dans le tableau 3, bien que plusieurs des événements les plus courants aient été rapportés par une plus grande proportion de patients ayant une utilisation à long terme (par exemple, des nausées ont été rapportées dans 40 % des cas). de patients traités par Chantix 1 mg deux fois par jour dans une étude d’un an, contre 8% des patients traités par placebo).

Vous trouverez ci-dessous une liste des événements indésirables liés au traitement rapportés par les patients traités par Chantix au cours de tous les essais cliniques de précommercialisation et mis à jour sur la base des données regroupées de 18 études pré et post-commercialisation contrôlées contre placebo, dont environ 5 000 patients traités par varénicline. Les événements indésirables ont été catégorisés à l’aide de MedDRA, version 16.0. La liste ne comprend pas les événements déjà énumérés dans les tableaux précédents ou ailleurs dans l’étiquetage, les événements pour lesquels une cause de drogue était lointaine, les événements qui étaient si généraux qu’ils n’étaient pas informatifs et les événements signalés une seule fois qui n’avaient pas une probabilité substantielle d’être gravement en danger de mort.

Troubles du système sanguin et lymphatique. Peu fréquent: anémie, adénopathie. Rare: leucocytose, splénomégalie, thrombocytopénie.

Troubles cardiaques. Peu fréquent: angine de poitrine, infarctus du myocarde, palpitations, tachycardie. Rare: syndrome coronarien aigu, arythmie, fibrillation auriculaire, bradycardie, flutter cardiaque, cor pulmonaire, maladie coronarienne, extrasystoles ventriculaires.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe. Peu fréquent: acouphènes, vertiges. Rare: surdité, maladie de Ménière.

Troubles endocriniens. Peu fréquent: troubles de la glande thyroïde.

Troubles oculaires. Peu fréquent: conjonctivite, irritation des yeux, douleur oculaire, vision floue, déficience visuelle.

Rare: cécité transitoire, cataracte sous-capsulaire, sécheresse oculaire, cécité nocturne, trouble vasculaire oculaire, photophobie, flotteurs vitrés.

Gastrointestinal Disorders. Frequent: diarrhea, toothache. Infrequent: dysphagia, eructation, gastritis, gastrointestinal hemorrhage, mouth ulceration. Rare: enterocolitis, esophagitis, gastric ulcer, intestinal obstruction, pancreatitis acute.

General Disorders and Administration Site Conditions. Frequent: chest pain. Infrequent: chest discomfort, chills, edema, influenza-like illness, pyrexia.

Hepatobiliary Disorders. Rare: gall bladder disorder.

Investigations. Frequent: liver function test abnormal, weight increased. Infrequent: electrocardiogram abnormal. Rare: augmentation de l’enzyme musculaire, analyse d’urine anormale.

Troubles du métabolisme et de la nutrition. Peu fréquent: diabète sucré, hypoglycémie. Rare: hyperlipidémie, hypokaliémie.

Troubles Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif. Fréquent: arthralgie, maux de dos, myalgies. Peu fréquent: arthrite, crampes musculaires, douleurs musculo-squelettiques. Rare: myosite, ostéoporose.

Troubles du système nerveux. Fréquent: troubles de l’attention, vertiges. Peu fréquent: amnésie, convulsion, migraine, parosmie, syncope, tremblement. Rare: trouble de l’équilibre, accident vasculaire cérébral, dysarthrie, déficience mentale, sclérose en plaques, paralysie nerveuse VII e, nystagmus, hyperactivité psychomotrice, troubles psychomoteurs, syndrome des jambes sans repos, troubles sensoriels, accident ischémique transitoire, défaut du champ visuel.

Troubles psychiatriques. Peu fréquent: dissociation, diminution de la libido, sautes d’humeur, pensée anormale. Rare: bradyphrénie, désorientation, humeur euphorique.

Troubles rénaux et urinaires. Peu fréquent: nycturie, pollakiurie, anomalie urinaire. Rare: néphrolithiase, polyurie, insuffisance rénale aiguë, syndrome urétral, rétention urinaire.

Troubles du système reproducteur et du sein. Fréquent: trouble menstruel. Peu fréquent: dysfonction érectile. Rare: dysfonctionnement sexuel.

Troubles respiratoires, Thoraciques et Médiastinaux. Fréquent: troubles respiratoires. Peu fréquent: asthme, épistaxis, rhinite allergique, inflammation des voies respiratoires supérieures. Rare: pleurésie, embolie pulmonaire.

Affections cutanées et des tissus Sous-cutanés. Peu fréquent: acné, peau sèche, eczéma, érythème, hyperhidrose, urticaire. Rare: réaction de photosensibilité, psoriasis.

Troubles vasculaires. Peu fréquent: rinçage à chaud. Rare: thrombose.

Chantix a également été étudié dans des essais post-commercialisation, notamment:

• (1) un essai mené chez des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO),
• (2) un essai mené chez des patients généralement en bonne santé (similaires à ceux des études de précommercialisation) dans lesquels ils ont été autorisés à choisir une date d’arrêt entre les jours 8 et 35 du traitement (« essai d’instruction de date d’arrêt alternative »),
• (3) un essai mené chez des patients qui n’ont pas réussi à arrêter de fumer pendant un traitement antérieur par Chantix, ou qui ont rechuté après le traitement (« re-traitement essai « ),
• (4) un essai mené chez des patients atteints d’une maladie cardiovasculaire stable,
• (5) un essai mené chez des patients atteints de schizophrénie stable ou d’un trouble schizo-affectif,
• (6) un essai mené chez des patients atteints d’un trouble dépressif majeur,
• (7) un essai sur les résultats de sécurité neuropsychiatrique post-commercialisation chez des patients sans ou ayant des antécédents de trouble psychiatrique, et
• (8) un essai chez des patients qui n’étaient pas capables ou désireux d’arrêter brusquement et à qui on avait demandé d’arrêter progressivement (« essai d’approche progressive pour arrêter de fumer »).

Les effets indésirables observés dans l’essai sur des patients atteints de BPCO, dans l’essai sur l’instruction alternative à la date d’arrêt et dans l’essai sur l’approche progressive de l’arrêt du tabac étaient similaires à ceux observés dans les études de précommercialisation. Dans l’essai de nouveau traitement, le profil des événements indésirables courants était similaire à celui précédemment rapporté, mais, en outre, les patients traités par la varénicline ont également fréquemment signalé une diarrhée (6% contre 4% chez les patients traités par placebo), des troubles et troubles de l’humeur déprimés (6% contre 1%) et d’autres troubles et troubles de l’humeur (5% contre 2%).

Dans l’essai sur des patients présentant une maladie cardiovasculaire stable, un plus grand nombre de types et un plus grand nombre d’événements cardiovasculaires ont été rapportés par rapport aux études de pré-commercialisation. Les événements cardiovasculaires liés au traitement (en cours de traitement ou 30 jours après le traitement) signalés avec une fréquence ≥ 1% dans l’un ou l’autre groupe de traitement dans cette étude étaient les suivants:

Les décès et les événements cardiovasculaires graves survenus au cours des 52 semaines de l’étude (en cours de traitement et en cours de non-traitement) ont été jugés par un comité indépendant en aveugle. Les événements triés sur le volet suivants se sont produits avec une fréquence ≥ 1% dans l’un ou l’autre groupe de traitement:

• IM non fœtal (1,1% contre 0,3% pour la varénicline et le placebo, respectivement) et
• hospitalisation pour angine de poitrine (0,6 % contre 1,1 %).

Au cours du suivi de non-traitement jusqu’à 52 semaines, les événements évalués comprenaient:

Certains des patients nécessitant une revascularisation coronarienne ont subi l’intervention dans le cadre de la prise en charge de l’IM non fœtal et de l’hospitalisation pour angine de poitrine. La mort cardiovasculaire est survenue chez 0,3% des patients du bras varénicline et 0.6% des patients du groupe placebo au cours de l’étude de 52 semaines.

Dans l’essai sur des patients atteints de schizophrénie stable ou de trouble schizo-affectif, 128 fumeurs sous antipsychotique ont été randomisés 2:1 en varénicline (1 mg deux fois par jour) ou sous placebo pendant 12 semaines avec un suivi non médicamenteux de 12 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients prenant de la varénicline étaient :

• nausées (24% contre 14,0% sous placebo),
• céphalées (11 % contre 19 % sous placebo) et
• vomissements (11 % contre 9 % sous placebo).

Parmi les événements indésirables neuropsychiatriques rapportés, l’insomnie était le seul événement survenu dans l’un ou l’autre groupe de traitement chez ≥5% des sujets à un taux plus élevé dans le groupe varénicline que dans le placebo (10% vs 5%). Ces événements indésirables courants et neuropsychiatriques sont survenus au cours du traitement ou dans les 30 jours suivant la dernière dose du médicament à l’étude. Il n’y a pas eu d’aggravation constante de la schizophrénie dans l’un ou l’autre groupe de traitement, mesurée par l’échelle du syndrome Positif et Négatif. Il n’y a pas eu de changements globaux dans les signes extra-pyramidaux, tels que mesurés par l’échelle de notation de Simpson-Angus. L’échelle d’évaluation de la gravité du suicide de Columbia a été administrée au départ et lors des visites à la clinique pendant les phases de suivi du traitement et de non-traitement.

Plus de la moitié des patients avaient des antécédents de comportement suicidaire et / ou d’idéation au cours de leur vie (62% sous varénicline contre 51% sous placebo), mais à l’inclusion, aucun patient du groupe varénicline n’a signalé de comportement suicidaire et/ ou d’idéation par rapport à un patient du groupe placebo (2%). Des comportements et/ou idéations suicidaires ont été rapportés chez 11% des patients traités par la varénicline et 9% des patients traités par placebo pendant la phase de traitement.

Au cours de la phase post-traitement, un comportement suicidaire et / ou une idéation ont été rapportés chez 11% des patients du groupe varénicline et 5% des patients du groupe placebo. De nombreux patients ayant signalé un comportement et des idées suicidaires au cours de la phase de suivi n’avaient pas signalé de telles expériences au cours de la phase de traitement.

Cependant, aucune nouvelle idée ou comportement suicidaire n’est apparu dans l’un ou l’autre groupe de traitement peu de temps (dans la semaine) après l’arrêt du traitement (un phénomène noté dans les rapports post-commercialisation). Il n’y a pas eu de suicides complets. Il y a eu une tentative de suicide chez un patient traité par la varénicline. Les données limitées disponibles à partir de cette étude unique sur le sevrage tabagique ne sont pas suffisantes pour permettre de tirer des conclusions.

Dans l’essai sur des patients atteints de trouble dépressif majeur, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10%) chez les sujets prenant de la varénicline étaient:

• nausées (27% contre 10% sous placebo),
• maux de tête (17 contre 11%),
• rêves anormaux (11% contre 8%),
• insomnie (11% contre 5%) et
• irritabilité (11% contre 8%).

De plus, les EI psychiatriques suivants ont été rapportés chez ≥ 2 % des patients de l’un ou l’autre groupe de traitement (varénicline ou placebo, respectivement) :

Les patients traités par varénicline étaient plus susceptibles que les patients traités par placebo de signaler l’un des divers événements liés à l’hostilité et à l’agression (3 % vs 1 %). Les échelles psychiatriques n’ont montré aucune différence entre les groupes varénicline et placebo et aucune aggravation globale de la dépression au cours de l’étude dans l’un ou l’autre groupe de traitement. Le pourcentage de sujets ayant des idées et / ou un comportement suicidaires était similaire entre les groupes varénicline et placebo pendant le traitement (6% et 8%, respectivement) et le suivi sans traitement (6% et 6%, respectivement). Il y a eu un événement d’automutilation intentionnelle / tentative de suicide possible pendant le traitement (jour 73) chez un sujet du groupe placebo. Le suicide n’a pas pu être exclu chez un sujet décédé par surdose de drogues illicites 76 jours après la dernière dose du médicament à l’étude dans le groupe de la varénicline.

Dans l’étude menée chez des patients sans ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques, les effets indésirables les plus fréquents chez les sujets traités par la varénicline étaient similaires à ceux observés dans les études précommercialisation. Les effets indésirables rapportés chez ≥ 10 % des sujets traités par varénicline dans l’ensemble de la population étudiée étaient des nausées (25 % contre 7 % sous placebo) et des céphalées (12 % contre 10 % sous placebo).

De plus, les effets indésirables psychiatriques suivants ont été rapportés chez ≥ 2 % des patients de l’un ou l’autre groupe de traitement (varénicline vs placebo) par cohorte. Pour la cohorte non psychiatrique, ces événements indésirables étaient

Pour la cohorte psychiatrique, ces événements indésirables étaient :

Expérience post-commercialisation

Les événements indésirables suivants ont été rapportés lors de l’utilisation post-approbation de Chantix. Étant donné que ces événements sont signalés volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition aux médicaments.

Chez les patients tentant d’arrêter de fumer pendant la prise de Chantix, il y a eu des rapports de:

• dépression,
• manie,
• psychose,
• hallucinations,
• paranoïa,
• délires,
• idéation homicide,
• agression,
• hostilité,
• anxiété et panique, ainsi que
• idées suicidaires, tentative de suicide et suicide terminé.

Des convulsions nouvelles ou aggravées ont été rapportées après la commercialisation chez des patients traités par Chantix.

Il y a eu des rapports post-commercialisation de patients présentant des effets intoxicants accrus de l’alcool pendant la prise de Chantix. Certains ont signalé des événements neuropsychiatriques, y compris un comportement inhabituel et parfois agressif.

Des réactions d’hypersensibilité, y compris un œdème de quincke, ont été rapportées.

Des réactions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythème polymorphe, ont également été rapportées chez des patients prenant Chantix. Des cas d’infarctus du myocarde (IM) et d’accident vasculaire cérébral (AVC), y compris des événements ischémiques et hémorragiques, ont été rapportés chez des patients prenant Chantix. Dans la majorité des cas rapportés, les patients présentaient une maladie cardiovasculaire préexistante et / ou d’autres facteurs de risque. Bien que le tabagisme soit un facteur de risque d’IM et d’ACV, basé sur la relation temporelle entre la consommation de médicaments et les événements, un rôle contributif de la varénicline ne peut être exclu.

Des cas d’hyperglycémie ont été rapportés chez des patients après l’initiation de Chantix. Il y a eu des rapports de somnambulisme, certains entraînant un comportement nocif pour soi, les autres ou les biens chez les patients traités par Chantix.