Déclaration de la Fondation Marfan concernant le rejet par la FDA du celiprolol pour une utilisation exclusive dans le traitement des personnes atteintes du syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire pour prévenir ou contrôler l’anévrisme, la dissection et la rupture des artères principales
Le 25 juin 2019, la FDA a annoncé qu’elle avait rejeté la demande d’Acer Therapeutics pour une utilisation exclusive du bêta-bloquant celiprolol de troisième génération aux États-Unis pour le traitement des personnes atteintes de syndrome vasculaire d’Ehlers-Danlos (vEDS). Il s’agit d’une maladie génétique rare (environ 1/50 000 aux États-Unis) qui résulte de mutations dans une copie du gène COL3A1 (qui code pour le collagène de type III) et qui est compliquée par un anévrisme artériel, une dissection et une rupture pouvant entraîner une mort prématurée.
La Fondation Marfan, ainsi que des représentants de son Conseil consultatif professionnel, ont examiné les études sous-jacentes du médicament et conviennent que le céliprolol ne justifie pas sa désignation comme seul médicament approuvé pour le traitement des personnes atteintes de VE (voir contexte ci-dessous). La Fondation recommande que les registres des personnes atteintes de mutations du COL3A1 soient rapidement assemblés pour faciliter les essais cliniques informatifs.
Les patients doivent savoir qu’il existe des bêta-bloquants de troisième génération similaires, tels que le carvédilol, le nébivolol et le labétalol, disponibles aux États-Unis, qui sont prescrits hors étiquette pour cette affection. Le carvédilol et le labétalol sont tous deux génériques; par conséquent, ils sont très peu coûteux et le nébivolol sera bientôt breveté. Cependant, il n’y a pas d’essais ou d’études à long terme utilisant ces médicaments pour étudier les effets protecteurs dans cette population.
Nous suggérons que la conception optimale des essais futurs nécessite une confirmation moléculaire du diagnostic et prenne en compte le type de mutation chez un patient donné ainsi que les antécédents médicaux et chirurgicaux, y compris les événements vasculaires et les interventions. Les résultats doivent être rigoureusement définis et vérifiés par les personnes qui ne sont pas au courant de l’état du traitement afin d’éviter les biais. L’affectation d’une personne au groupe du céliprolol ou du groupe témoin (aucun traitement ou traitement alternatif) doit se faire au hasard et être maintenue tout au long de l’étude.
Cette conception d’étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle et avec intention de traiter est standard dans le domaine et constitue le moyen le plus puissant et le plus définitif d’évaluer le bénéfice ou l’absence de bénéfice pour le céliprolol dans les VE. Il est également essentiel que l’étude soit d’une taille suffisante pour parvenir à des conclusions solides, y compris le nombre de personnes traitées par le céliprolol et celles recevant un placebo ou un traitement alternatif. Les médicaments alternatifs pour les tests pourraient inclure d’autres bêta-bloquants actuellement disponibles aux États-Unis et peu coûteux ou d’autres médicaments qui ont démontré des effets protecteurs chez les modèles animaux. Les coûts de l’essai seront importants, compte tenu de la nature de la surveillance qui sera probablement nécessaire, et le soutien de plusieurs sources devra être obtenu.
La Fondation Marfan est désireuse d’aider à la conception du protocole, à la génération de fonds, au recrutement des patients et à l’éducation des patients et de leurs fournisseurs de soins de santé, comme elle l’a fait avec l’étude du réseau cardiaque pédiatrique du losartan, un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine dans le syndrome de Marfan.
Contexte
Depuis le milieu des années 1970, la durée de vie médiane mesurée chez les personnes atteintes du syndrome de Marfan est passée d’environ 35 ans à près de celle de la population non touchée. Cette augmentation de la longévité semble refléter deux avancées: l’utilisation de médicaments conçus pour ralentir le taux d’élargissement de l’aorte et une amélioration significative de la technologie chirurgicale (soutien qui a créé à la fois la compétence et l’instrumentation pour la réparation de l’aorte). Le taux de croissance de la racine de l’aorte pourrait être surveillé de manière non invasive, avec une intervention chirurgicale pour remplacer la racine aortique, avec ou sans remplacement valvulaire, une fois que le risque de déchirure l’emportait sur le risque d’une intervention chirurgicale qui s’est avérée très sûre dans les centres expérimentés.
Les personnes atteintes du syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire (vEDS) présentent des mutations du COL3A1 qui entraînent une fragilité des artères, de la paroi intestinale et de la paroi utérine. L’anévrisme artériel, la dissection et la rupture sont les causes courantes de morbidité et de mortalité dans ce groupe et conduisent à une survie médiane d’environ 50 ans. Contrairement au syndrome de Marfan, le moment et les sites de rupture ou de dissection vasculaire sont difficiles à prévoir; ils peuvent survenir sans élargissement préalable du segment de vaisseau sanguin affecté. Les réparations chirurgicales sont également associées à un risque beaucoup plus élevé de complications dues à la fragilité des tissus.
Ces limitations ont mis en évidence la nécessité d’une intervention médicale qui pourrait prévenir ou retarder les complications artérielles et, peut-être, celles dans d’autres tissus. Au début des années 2000, le groupe de cardiologie génétique de l’Hôpital Georges Pompidou à Paris a lancé un essai sur le céliprolol, un bêta-bloquant de troisième génération avec une faible activité agoniste bêta-2, un alpha-bloquant faible et des propriétés relaxantes directes des muscles lisses. L’essai a été interrompu au bout de trois ans car on pensait qu’il y avait suffisamment de preuves d’un effet sur le taux de mortalité et le taux d’événements artériels. Il y avait 53 personnes incluses dans l’essai, un nombre nettement inférieur à l’estimation initiale de ce qui serait nécessaire pour obtenir des résultats définitifs. Seuls 33 participants présentaient des mutations COL3A1, la distribution entre traités (11) et non traités (22) était asymétrique et il n’était pas clair si la randomisation était retenue. Une analyse de sous-groupe a suggéré un effet positif, mais le groupe de test était très petit et la confiance statistique était faible.
Une étude d’histoire naturelle de suivi a inclus 144 individus avec des VE confirmés par mutation. Fait important, cette étude n’était pas un essai clinique contrôlé randomisé. Il n’y a pas eu de randomisation et de nombreux patients sont passés au cours de l’étude de l’absence de traitement ou d’un traitement alternatif au céliprolol, ce qui limite la comparaison des stratégies de traitement. Le groupe de personnes utilisé pour la comparaison avec les personnes traitées par le céliprolol était petit (moins de 10% du total) et se composait en grande partie de personnes jugées intolérantes au céliprolol ou ayant donné une indication qu’elles n’adhéraient pas au schéma posologique. De plus, pour les patients qui ont adopté un traitement par le céliprolol au cours de l’étude, le temps passé auparavant sans médicament ou sous un autre médicament n’a pas été inclus dans l’étude pour analyse. Ni les patients ni les enquêteurs n’ont été aveuglés par l’état du traitement. En raison du petit groupe témoin et des nombreuses sources potentielles de biais, les auteurs de cette étude ont conclu qu’il ne pouvait pas être utilisé pour conclure que le céliprolol offre une protection chez les personnes atteintes de VE. Ce sentiment a été repris dans un éditorial qui a accompagné la publication décrivant ce travail. Le consensus exprimé lors de la réunion internationale sur le syndrome vasculaire d’Ehlers-Danlos à Amsterdam en mai 2018 a souligné la nécessité d’un essai clinique de grande envergure et bien contrôlé du céliprolol dans les VE et l’empressement de la communauté médicale internationale à contribuer à cet effort.
Il y a environ deux ans, Acer Therapeutics a demandé à la FDA d’être le distributeur exclusif du céliprolol aux États-Unis si son utilisation dans les VE était finalement approuvée. Cette licence exclusive a été accordée. Acer Therapeutics a ensuite demandé à la FDA d’approuver l’utilisation du celiprolol, uniquement chez les personnes atteintes de VE, sur la base d’une combinaison des résultats du premier essai et des données sur l’innocuité à long terme et les résultats de l’étude d’histoire naturelle.
