L’avènement de l’épidémie de virus Zika congénital en 2016 a concentré une attention considérable et bien méritée sur la reconnaissance et la prévention de cette infection. Même si cette tragédie continue de se dérouler, cependant, le problème actuel de l’infection congénitale par le cytomégalovirus (cCMV) mérite un examen similaire. Cet article donne un aperçu de l’impact du cCMV sur la pratique pédiatrique, en mettant l’accent sur l’évolution des concepts de dépistage maternel et néonatal, de conseil et d’éducation, de diagnostic chez le nouveau-né et de prise en charge médicale des enfants infectés par le CMV.

Quelle est la fréquence de l’infection à cCMV?

Les infections congénitales à CMV sont fréquentes et semblent sous-reconnues. Aux États-Unis, les Centers for Disease Control and Prevention ont estimé la prévalence globale des naissances à 0,65%.1 Les infections congénitales sont encore plus répandues dans les pays en développement, avec des taux estimés pouvant atteindre 6,5 % dans certaines populations.2 Aux États-Unis, cela correspond à plus de 25 000 nouveau-Nés chaque année atteints de cCMV. Des variations considérables ont également été observées dans la prévalence à la naissance en fonction de l’âge maternel, de la race, du statut socioéconomique et de l’ensemble des déterminants sociaux de la santé.3 Les taux de VMC sont les plus élevés chez les nourrissons noirs, ce qui fait du VMC un exemple de maladie reflétant les disparités en matière de santé à l’échelle nationale.4-6

Pour mettre tout cela en perspective, en juin 2016, 7830 cas suspects de syndrome congénital de Zika avaient été signalés au ministère brésilien de la Santé.7 Le plus grand nombre de cas d’infection congénitale aux États-Unis par un autre virus tératogène, la rubéole, a été enregistré en 1969, lorsque 57 686 cas ont été signalés.8 Ainsi, le nombre total de cas de cCMV dans ce pays (et dans le monde entier) dépasse de loin les cas de syndrome congénital de Zika et sa portée est similaire à l’ampleur du syndrome de rubéole congénitale observé à l’époque de la prévaccine.

Compte tenu de la forte prévalence du cCMV, pourquoi n’est-il pas plus communément reconnu par les cliniciens? Un problème important est le manque de connaissances et de sensibilisation non seulement parmi le public non professionnel, mais aussi parmi les fournisseurs de soins de santé, y compris les obstétriciens et les pédiatres. Les femmes en âge de procréer en particulier manquent de connaissances sur les risques associés au cCMV. La transmission du CMV nécessite une exposition à des fluides corporels infectieux, notamment l’urine, la salive, le sang et le lait maternel. Les femmes qui ont des enfants en garderie de groupe sont particulièrement à risque parce que les taux d’excrétion du CMV sont élevés chez les nourrissons et les tout-petits fréquentant les garderies. Les tout-petits ramènent le CMV à la maison de la garderie et exposent leurs parents sensibles au virus, ce qui entraîne des infections qui sont souvent asymptomatiques ou peu symptomatiques, mais peuvent entraîner une transmission congénitale si la mère de cet enfant est enceinte. Des enquêtes ont montré que les femmes sont moins bien informées sur le cCMV que sur les anomalies du tube neural, le syndrome d’alcoolisation fœtale, le syndrome de Down et la toxoplasmose, même si toutes ces menaces à une grossesse saine sont moins fréquentes que le CMV.9 Il y a donc un grand besoin non satisfait de programmes qui peuvent accroître la familiarité du public avec le cCMV.

Un autre défi majeur qui diminue la sensibilisation globale au VMC est la reconnaissance du fait que la majorité des nourrissons atteints du VMC (85 % à 90 %) sont asymptomatiques à la naissance.10 Chez les 10 % à 15% des nourrissons qui présentent des signes ou des symptômes à la naissance, les manifestations cliniques peuvent inclure un retard de croissance, des pétéchies, une hépatosplénomégalie, une microcéphalie, un ictère, des convulsions et des éruptions cutanées (tableau 1). Les nourrissons symptomatiques sont plus susceptibles d’avoir des séquelles neurodéveloppementales à long terme, y compris un retard mental, des troubles épileptiques, une paralysie cérébrale, une perte auditive neurosensorielle (SNHL), une microcéphalie et des troubles d’apprentissage.11 De ces séquelles, la SNHL est la plus fréquente.

Il est important de garder en perspective que le cCMV asymptomatique n’est pas anodin. Une infection asymptomatique peut présager un risque à long terme, en particulier en ce qui concerne le SNHL. Environ 22 % à 65 % des enfants atteints d’une maladie symptomatique à la naissance et 6 % à 23 % des enfants atteints d’une infection asymptomatique à cCMV souffriront d’une SNHL à la suite d’une infection congénitale à CMV.12 Il convient également de noter que le SNHL causé par une infection à cCMV peut ne pas être présent à la naissance et ne sera perceptible que plus tard dans l’enfance. Un nourrisson atteint de cCMV peut entendre normalement à la naissance, seulement pour avoir une progression vers une SNHL sévère dans la petite enfance.

La nature fluctuante et (dans de nombreux cas) retardée du SNHL associé au cCMV signifie que la majorité des cas seront manqués par le dépistage systématique de l’audition du nouveau-né.13 Cela fournit une justification convaincante du dépistage universel du CMV pour tous les nouveau-nés. Un tel dépistage universel pourrait créer une opportunité de fournir à tout nourrisson (même les bébés asymptomatiques) ayant un VMC connu une évaluation audiologique périodique et régulière pour faciliter une intervention précoce chez les nourrissons présentant des preuves de SNHL.

Quand et comment tester le cCMV

La pierre angulaire du diagnostic du cCMV est basée sur la virologie et non sur la sérologie. Bien que le terme « titres TORCH » soit malheureusement encore utilisé en pratique clinique, cette nomenclature devrait être abandonnée car les études sur les anticorps sont rarement utiles dans le bilan et la prise en charge des infections virales congénitales. L’étalon-or traditionnel pour le diagnostic du cCMV a été la démonstration du virus par culture dans des échantillons de salive, d’urine ou de sang obtenus du nouveau-né infecté. Cependant, peu de laboratoires de diagnostic offrent aujourd’hui une culture, et le diagnostic virologique repose désormais plus généralement sur l’identification de l’ADN viral par réaction en chaîne par polymérase (PCR). Une PCR d’urine ou de salive est tout aussi définitive dans le diagnostic de cCMV.14

La plupart des experts recommandent d’obtenir une PCR sanguine pour l’ADN du CMV en plus des échantillons d’urine et de salive. La découverte d’anticorps à base d’immunoglobulines (Ig) G du CMV n’est pas informative car elle ne confirme pas qu’un nourrisson est atteint de CMV congénital (car un transfert transplacentaire d’IgG peut se produire sans infection de bonne foi) et n’exclut pas la possibilité d’une infection congénitale à CMV (car une transmission tardive de la gestation peut se produire de la mère au fœtus avant l’apparition des anticorps IgG). L’évaluation du sérum néonatal pour les anticorps IgM peut être utile, mais le test est relativement insensible et ne doit pas être utilisé pour confirmer ou exclure le diagnostic.

Un élément extrêmement important à prendre en compte dans l’évaluation diagnostique est le moment de l’obtention des échantillons pour les tests définitifs. Il est impératif que les échantillons de diagnostic soient obtenus dans les 21 premiers jours de la vie et de préférence dans les 14 premiers jours de la vie. En effet, l’excrétion du CMV chez les nourrissons âgés de plus de 21 jours peut refléter une transmission périnatale, le plus souvent due à l’allaitement.15

Bien que les infections acquises par le lait maternel n’aient généralement aucune importance clinique chez les bébés nés à terme, ce mode d’acquisition peut compliquer l’évaluation de l’infection par le VMC. Ceci est particulièrement préoccupant pour les nourrissons qui échouent au dépistage auditif du nouveau-né et nécessite une référence audiologique pour rechercher d’éventuelles étiologies du SNHL. Dans ce contexte, les nourrissons sont souvent âgés de plus de 3 semaines lorsqu’ils se présentent à un audiologiste pour une évaluation diagnostique. Dans ces circonstances, une PCR positive dans l’urine ou la salive pour l’ADN du CMV doit être interprétée avec prudence car un résultat positif pourrait refléter l’acquisition postnatale et n’avoir rien à voir avec la perte auditive d’un nourrisson.

Une fois que la virologie diagnostique a confirmé le diagnostic, d’autres études auxiliaires sont importantes dans l’évaluation du cCMV (tableau 2). Le profil des anomalies de laboratoire, s’il est présent, est utile pour déterminer si un nourrisson a une infection congénitale symptomatique ou asymptomatique. Une numération globulaire complète et une numération leucocytaire différentielle sont importantes, étant donné que la thrombocytopénie chez le nouveau-né se distingue comme un biomarqueur prédictif d’un risque accru de séquelles neurodéveloppementales.16 Tests de la fonction hépatique, y compris l’évaluation de la cholestase, sont utiles.

Les études d’imagerie sont un élément clé de l’évaluation. L’échographie de la tête est recommandée pendant la période néonatale et présente une excellente sensibilité pour démontrer des calcifications périventriculaires, des lésions structurelles et une ventriculomégalie.11 L’évaluation ophtalmologique est justifiée dans tous les cas avérés de cCMV. L’évaluation audiologique en série est essentielle, y compris les réponses évoquées auditives du tronc cérébral, dans le cadre d’un cCMV éprouvé.

Jusqu’à la mise en œuvre du dépistage universel du VMC, quels nourrissons ont besoin d’une évaluation diagnostique de l’infection au VMC? Il est certain que tout nourrisson présentant des signes et des symptômes évocateurs du cCMV mérite une évaluation virologique (tableau 1). Si le CMV est démontré, des études supplémentaires peuvent être entreprises comme indiqué précédemment. Cependant, la notion selon laquelle le VMC est asymptomatique dans 85% à 90% des cas peut sous-estimer considérablement la fréquence des manifestations cliniques subtiles de l’infection, car une évaluation diagnostique plus détaillée peut ne pas être effectuée chez les nourrissons qui ne semblent pas affectés. Les nouveau-nés présentant des anomalies échographiques prénatales, en particulier un retard de croissance intra-utérin, des anomalies du système nerveux central (SNC) et, en particulier, de l’intestin échogène, doivent être testés pour le cCMV pendant la période néonatale. Les nourrissons présentant une présentation de petite taille pour l’âge gestationnel ou les nourrissons nés de femmes présentant des signes histologiques d’anomalies placentaires à la naissance devraient également être testés pour le cCMV. Le diagnostic de cCMV devrait être envisagé chez les nourrissons ayant une naissance prématurée inexpliquée, car il semble y avoir une prévalence de naissance plus élevée chez les prématurés. Enfin, pour tout nouveau-né dont le résultat est « référez-vous » sur l’écran auditif du nouveau-né, il faut envisager d’effectuer un test du CMV avant la sortie de l’hôpital.

Bien que seul un faible pourcentage des nourrissons qui ne passent pas le test auditif du nouveau-né souffrent réellement d’une perte auditive, il existe un enrichissement pour le cCMV dans ce groupe de nourrissons.17,18 De plus, comme indiqué précédemment, l’obtention d’un échantillon diagnostique du CMV dans la période néonatale immédiate élimine l’incertitude diagnostique intrinsèque à la découverte d’une excrétion virale chez un nourrisson âgé de plus de 21 jours soumis à une évaluation audiologique. Par conséquent, je recommande que si un nourrisson ne passe pas l’écran auditif du nouveau-né, un test de CMV congénital soit effectué immédiatement dans la pépinière du nouveau-né.

Quand et comment traiter les infections à cCMV

Quels nourrissons ont besoin d’un traitement pour une infection à cCMV? Actuellement, le traitement est réservé aux nourrissons présentant une infection congénitale symptomatique, c’est-à-dire des nourrissons présentant des signes évidents (par évaluation clinique, études de laboratoire ou anomalies de l’imagerie) de la maladie à la naissance. Les nourrissons présentant une maladie symptomatique, y compris le SNC, sont probablement les candidats les plus prioritaires pour le traitement. Cela inclut les nourrissons atteints de microcéphalie; anomalies radiographiques compatibles avec la maladie du SNC cCMV (ventriculomégalie, calcifications intracérébrales, échogénicité périventriculaire, malformations corticales ou cérébelleuses); indices anormaux du liquide céphalo-rachidien (LCR) pour l’âge; choriorétinite; perte auditive neurosensorielle; ou la détection de l’ADN du CMV dans le LCR.11,17

Les nourrissons présentant des preuves cliniques du VMC et présentant une maladie symptomatique claire, même sans atteinte du système nerveux central, devraient également se voir proposer un traitement étant donné que le risque de séquelles neurodéveloppementales à long terme est élevé.11,17 Cela inclut les nourrissons présentant une thrombocytopénie, des pétéchies, une hépatomégalie, une splénomégalie, une restriction de la croissance intra-utérine, une hépatite (augmentation des transaminases ou de la bilirubine) ou d’autres signes d’infection. Les nourrissons qui ont isolé SNHL sans autre manifestation clinique d’infection et ceux qui ont une infection congénitale asymptomatique ne sont pas actuellement considérés comme candidats à un traitement antiviral, bien que les avantages potentiels du traitement soient évalués dans plusieurs essais cliniques actifs et la consultation d’un expert est recommandée.

Le traitement, lorsqu’il est indiqué, doit consister en une suspension orale de valganciclovir. La dose suggérée est de 16 mg / kg par voie orale deux fois par jour. Chez les nourrissons incapables de tolérer un traitement oral, un traitement intraveineux par ganciclovir peut être envisagé. Le traitement doit être commencé au cours du premier mois de vie. La découverte du CMV par PCR ou culture dans l’urine, la salive ou le sang chez un nourrisson âgé de plus de 21 jours ne peut pas être présumée être un diagnostic de l’infection par le cCMV, car les bébés allaités, comme indiqué ci-dessus, peuvent contracter l’infection postnatale.15 Cela confond l’interprétation des études diagnostiques chez les nourrissons présentant des caractéristiques cliniques d’infection congénitale.

Le laboratoire de l’auteur (www.écran CMV.org /) effectuera la PCR de l’ADN du CMV sur des taches de sang séché du nouveau-né enregistrées et archivées si elles sont disponibles (obtenues systématiquement dans le cadre de soins néonatals normaux et conservées dans la plupart des États), avec la permission de la famille du nourrisson et du département de santé de l’État respectif. Les cliniciens intéressés par ce service peuvent contacter le laboratoire pour une discussion plus approfondie. Dans certains cas, le test aide à résoudre la question de savoir si un nourrisson est né avec une infection à cCMV.18,19

Des études cliniques actives examinent également si l’initiation retardée d’un traitement antiviral (c.-à-d. au-delà de l’âge de 1 mois) est bénéfique. Ces études, en particulier, sont poursuivies chez les nourrissons atteints de SNHL précédemment inexpliquée qui est reconnue plus tard dans la petite enfance ou la petite enfance comme étant attribuée au cCMV. Encore une fois, la consultation d’un spécialiste des maladies infectieuses pédiatriques est recommandée dans cette circonstance.

Des preuves du bénéfice conféré par le traitement par valganciclovir oral ont été démontrées dans un essai randomisé contrôlé par placebo qui a montré un bénéfice statistiquement significatif du traitement chez les nouveau-nés symptomatiques.20 Tous les nouveau-nés infectés par le cytomégalovirus symptomatiques ont reçu du valganciclovir pendant 6 semaines et ont ensuite été randomisés pour recevoir un placebo ou un traitement supplémentaire au valganciclovir pour compléter un traitement de 6 mois. Les nouveau-nés recevant 6 mois de valganciclovir avaient une probabilité accrue d’amélioration de l’audition à 24 mois par rapport à ceux qui n’avaient reçu que 6 semaines de traitement par valganciclovir (suivi d’un placebo). Fait important, les résultats neurodéveloppementaux ont également été améliorés avec la thérapie.20 Sur la base de ces données, un traitement antiviral par le valganciclovir doit être envisagé chez tous les nourrissons présentant une infection symptomatique par le VMC.

La surveillance en laboratoire est essentielle chez les nourrissons traités par le valganciclovir. Le traitement est associé à une neutropénie et le nombre absolu de neutrophiles doit être suivi chaque semaine pendant 6 à 8 semaines, puis mensuellement pendant la durée du traitement. Les transaminases doivent être suivies mensuellement tout au long du traitement. Pour les nourrissons atteints de neutropénie induite par le médicament, bien qu’il n’existe pas de directives de prise en charge consensuelles sur cette question, un traitement par G-CSF peut être proposé au besoin. Cela permet à de nombreux nourrissons de suivre un traitement complet de 6 mois.

De nombreux parents et cliniciens s’investissent dans leur engagement à terminer un traitement de 6 mois, et le G-CSF peut le permettre en toute sécurité. L’auteur recommande également que des tests audiologiques soient effectués à intervalles de 3 mois pendant les 3 premières années de la vie dans tous les cas de cCMV, que les symptômes soient présents à la naissance ou que le nourrisson soit traité avec du valganciclovir, et, au minimum, chaque année par la suite jusqu’à l’adolescence (âgés de 10 à 19 ans).

Les évaluations du développement en série, à partir de la première année de vie, sont utiles chez certains enfants atteints de la maladie symptomatique du VMC, tout comme la neuroimagerie supplémentaire. Étant donné que certains nourrissons atteints de cCMV avec SNHL en évolution sont ou deviennent candidats à l’implantation cochléaire, l’imagerie par résonance magnétique cérébrale (IRM) peut être envisagée en même temps que l’IRM osseuse temporale est réalisée avant la pose de l’implant.

Le traitement et la surveillance du cCMV impliquent bien plus qu’un simple traitement antiviral et une surveillance de la toxicité des médicaments. Il nécessite une approche coordonnée et en équipe comprenant, dans de nombreux cas, des spécialistes en ophtalmologie, en audiologie, en oto-rhino-laryngologie, en neurologie, en pédiatrie du développement, en ergothérapie et en physiothérapie, des chirurgiens orthopédistes, des physiatres et des spécialistes des maladies infectieuses pédiatriques. Le pédiatre peut jouer un rôle central dans la coordination et la gestion des évaluations multidisciplinaires requises par bon nombre de ces nourrissons.

Enfin, le nourrisson atteint de cCMV peut et doit recevoir des vaccinations de routine chez l’enfant, y compris les nourrissons sous traitement antiviral, étant donné qu’il n’existe aucune preuve que ces nourrissons présentent des déficiences immunitaires globales ou des problèmes de manipulation des vaccins à virus vivants.

Pourquoi le dépistage du CMV nouveau-né?

Les nourrissons atteints de MCC asymptomatique sont à risque de séquelles à long terme, en particulier le SNHL. Ainsi, il y a eu un intérêt considérable pour le dépistage universel du CMV chez les nouveau-nés et, en particulier, la question de savoir si le cCMV devrait être ajouté au Panel de dépistage uniforme recommandé (RUSP; www.hrsa.gov / comités consultatifs / troubles héréditaires / rusp / index.html), ce qui est recommandé pour tous les nouveau-nés.

Jusqu’à présent, deux problèmes majeurs ont empêché l’ajout de cCMV au panneau RUSP. Premièrement, on ne sait pas encore ce qui constitue le spécimen optimal pour le dépistage néonatal de l’infection à CMV. Effectuer une PCR pour l’ADN du CMV sur la tache de sang du nouveau-né séché représenterait, en principe, une stratégie idéale étant donné qu’il est obtenu de manière routinière en pépinière. Par conséquent, l’utilisation de la tache de sang à cette fin éviterait la nécessité de se procurer des échantillons supplémentaires pour les tests de CMV. Cependant, une étude multicentrique de criblage de la PCR par points sanguins a démontré une sensibilité sous-optimale.21 D’autres approches pourraient inclure des tests PCR sur des échantillons de salive ou d’urine, mais le coût associé à l’obtention de tels échantillons chez tous les nouveau-nés peut être prohibitif.

Deuxièmement, contrairement à la plupart des tests de dépistage néonatal (qui sont généralement effectués pour identifier des affections uniformément graves et même potentiellement mortelles), le dépistage du VMC permettra d’identifier de nombreux nourrissons destinés à avoir un résultat clinique normal. D’autre part, les défenseurs du dépistage universel du cCMV soulignent que même les nourrissons asymptomatiques infectés congénitalement sont à risque de développer le SNHL, même s’ils passent le dépistage auditif du nouveau-né, et que l’identification de ces nourrissons est non seulement capable d’améliorer leurs résultats cliniques, mais est également rentable.22,23 Une étude plus approfondie est nécessaire pour résoudre ce problème.

Un compromis qui a émergé dans certains États est le « dépistage ciblé », c’est-à-dire le dépistage du cCMV chez tous les nourrissons qui échouent au dépistage auditif du nouveau-né. De tels programmes manqueront la majorité des cas de VMC, mais faciliteront un diagnostic rapide et une intervention précoce pour de nombreux nourrissons qui pourraient bénéficier d’une intervention.24 Un développement intéressant a été l’engagement des organes législatifs des États à travers les États-Unis à traiter de la question du dépistage ciblé. Plusieurs projets de loi ont été adoptés ces dernières années qui imposent de manière variable un dépistage ciblé et / ou obligent les services de santé de l’État à fournir des ressources éducatives, destinées en particulier aux prestataires de soins de santé et aux jeunes femmes en âge de procréer, sur le problème de l’infection à cCMV (Figure).

Par exemple, un projet de loi sur la connaissance et la sensibilisation du CMV, le Vivian Act, est actuellement à l’étude par la Chambre des représentants de l’État du Minnesota (www.house.leg.state.mn.us/members/pressrelease.asp?pressid=28204 &party=2&memid=15434). On espère que ces mesures permettront de combler le déficit de connaissances important et déconcertant qui existe, tant parmi le public non professionnel que parmi les médecins, concernant les risques de contracter des infections à CMV pendant la grossesse.9,25 En fait, une telle législation pourrait avoir un impact significatif sur les futures infections à cCMV étant donné que l’éducation sur les précautions d’hygiène simples que les femmes peuvent prendre pour éviter l’infection a été démontrée dans d’autres études pour prévenir l’acquisition du CMV pendant la grossesse.26

L’avenir: Vaccins contre le CMV

En fin de compte, la prévention du cCMV nécessitera très probablement le développement et la mise en œuvre d’un vaccin efficace. Plusieurs plates-formes de vaccins contre le CMV ont été développées et évaluées dans des modèles précliniques et dans des études de phase 1 et de phase 2 chez l’homme.27 Le candidat le mieux étudié à ce jour, un vaccin recombinant purifié et adjuvant contre la glycoprotéine B immunodominante présente dans l’enveloppe virale du CMV, a démontré une efficacité allant de 43% à 50% dans la prévention de l’infection primaire au CMV chez les jeunes femmes.28,29

De nombreuses questions demeurent quant à la façon dont un vaccin contre le CMV serait utilisé en pratique clinique. Un vaccin contre le CMV devrait-il être administré universellement aux jeunes enfants dans le but d’une couverture universelle (immunité « collective »), en utilisant un paradigme qui a réussi pour la protection par la vaccination contre le syndrome de rubéole congénitale? Ou, un vaccin devrait-il cibler sélectivement les jeunes femmes (et les jeunes hommes) en âge de procréer pour améliorer la protection pendant les années de procréation? Le dépistage sérologique doit-il être effectué avant l’administration du vaccin aux jeunes femmes, sachant que le plus grand risque d’invalidité chez les nourrissons survient dans le contexte d’une infection maternelle primaire pendant la grossesse? Ou, toutes les femmes devraient-elles être vaccinées avant la grossesse, quels que soient les résultats sérologiques du CMV, étant donné qu’il devient évident que les femmes « immunisées » au CMV peuvent être réinfectées avec de nouvelles souches pendant la grossesse pouvant entraîner une transmission congénitale? Bien que la réinfection entraîne probablement moins de séquelles que l’infection maternelle primaire pendant la grossesse30, un cas fort peut être avancé en faveur de la vaccination universelle des femmes en âge de procréer, car le « renforcement » de l’immunité naturelle peut s’avérer utile pour prévenir les réinfections.

En conclusion

Quelle que soit la façon dont ces questions se déroulent, ce sont des moments passionnants avec des perspectives encourageantes pour résoudre le problème du cCMV. Les effets combinés d’une sensibilisation accrue, de l’évolution des programmes de dépistage néonatal et de la mise au point et du déploiement d’un vaccin efficace devraient se combiner à l’horizon proche pour donner aux cliniciens les solutions à cette infection commune, sous-reconnue et invalidante chez les nouveau-nés.

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