Articles, voir p 2919, 2931, 2960, 2963 et 2967

Le traitement de reperfusion moderne pour les premiers stades de l’infarctus aigu du myocarde, qui est vraiment assez miraculeux, si vous faites une pause pour y réfléchir, est né d’une compréhension fondamentale de la thrombose coronaire. Pourrions-nous un jour aussi être en mesure de restaurer la fonction des patients qui arrivent dans les jours, voire les années, après un infarctus du myocarde? Si nous développons un jour des traitements biologiques qui rétablissent la fonction cardiaque par la régénération tissulaire, nous devons comprendre les bases. Ainsi, la façon dont les cardiomyocytes du cœur se reconstituent est plus qu’une curiosité académique, car cette compréhension fondamentale sera probablement cruciale pour construire des stratégies de régénération réussies pour les cœurs défaillants.

Dans ce numéro de Circulation, 5 groupes de chercheurs ont abordé la même question biologique, et sont tous arrivés à la même conclusion: que les cellules du cœur exprimant l’antigène de surface des cellules Sca-1 ne deviennent pas des cardiomyocytes à un degré significatif et deviennent plutôt des cellules endothéliales. Ces articles ajoutent à l’ensemble croissant de preuves que, chez les mammifères adultes, nos nouveaux cardiomyocytes proviennent de cardiomyocytes préexistants et rarement (voire pas du tout) de cellules souches cardiaques adultes.1 Cependant, ces nouveaux articles ne fournissent pas seulement une pièce du puzzle de la biologie du myocarde; ensemble, les articles fournissent également une perspective sur la façon dont la science progresse au fil du temps pour nous tous. Pour expliquer ce point, il convient de considérer comment le concept de cellules souches cardiaques adultes a commencé.

Les cellules souches adultes sont des cellules qui peuvent s’auto-renouveler et se différencier en ≥2 types de cellules différents. Il existe des exemples bien établis de cellules souches adultes, par exemple dans le système hématopoïétique, l’épithélium intestinal et le follicule pileux.2 Il y a environ 15 ans, les cellules souches adultes étaient passionnantes pour tous les domaines de la biologie des mammifères, pour de bonnes raisons.3 L’utilisation de cellules souches embryonnaires était très controversée pour des raisons éthiques et religieuses; par conséquent, les cellules souches adultes semblaient être la solution à la régénération des tissus humains. George Walker Bush était président des États-Unis et il soutenait la recherche sur les cellules souches adultes mais s’opposait à la recherche sur les cellules souches embryonnaires.4 Les cellules souches adultes pourraient potentiellement être isolées d’un tissu existant (peut-être même une petite biopsie ou un échantillon de sang), dilatées, puis utilisées pour créer un nombre illimité de cellules différenciées d’un patient. Quel que soit le tissu d’intérêt, les chercheurs ont voulu identifier et isoler les cellules souches adultes endogènes putatives de ce tissu.

Le concept de cellules souches cardiaques adultes résidentes était donc extrêmement intéressant, car isoler et exploiter une telle cellule pourrait théoriquement générer de nouvelles cellules autologues pour reconstituer des cœurs endommagés. Chaque patient pourrait essentiellement être son propre donneur de cardiomyocytes. Le défi pour les chercheurs en cardiologie était de trouver des cellules souches cardiaques adultes; sans marqueur de surface cellulaire pour identifier les cellules, c’était comme chercher une aiguille dans une botte de foin sans savoir à quoi ressemble une aiguille. Ainsi, de nombreux chercheurs se sont naturellement tournés vers le système hématopoïétique adulte, dans lequel des molécules de surface cellulaire bien caractérisées telles que c-kit et Sca-1 avaient déjà été identifiées sur des cellules souches. (L’histoire de c-kit a pris une vie propre et ne sera pas discutée en détail dans ce bref éditorial.)

Sca-1 est un membre de la superfamille des protéines Ly6 ; il y a au moins 35 protéines Ly6 humaines et 61 protéines Ly6 souris.5 La fonction de la protéine de surface cellulaire Sca-1 de la souris est encore inconnue et il n’existe pas de contrepartie humaine claire (orthlog) de la protéine Sca-1 de la souris; la région du génome de la souris qui code Sca-1 et plusieurs autres protéines Ly6 est absente du génome humain.5 En 2003, Oh et al6 ont rapporté avoir isolé des cellules Sca-1+ du myocarde de souris; ces cellules pourraient être cultivées et dirigées vers des cardiomyocytes apparents en laboratoire. De plus, lorsqu’elles sont injectées dans des cœurs de souris blessés, les cellules Sca-1+ semblent fusionner avec les cardiomyocytes et se différencier en cardiomyocytes. Cependant, la transplantation de cellules peut ne pas refléter leur rôle naturel endogène, et ainsi Uchida et al7 ont étudié une souris qui a exprimé une protéine fluorescente sur des cellules qui, à un moment donné, ont exprimé Sca-1. L’utilisation de souris génétiquement modifiées pour marquer des cellules exprimant un gène permet de suivre ces cellules au fil du temps, une technique en biologie du développement appelée « cartographie des lignées. »Uchida et al ont conclu que les non-cardiomyocytes qui ont exprimé Sca-1 génèrent continuellement des cardiomyocytes tout au long de la vie à un rythme élevé.7

Le concept de cellules Sca-1+ en tant que cellules souches cardiaques adultes n’a jusqu’à présent pas été entièrement examiné par la communauté scientifique au sens large. Dans ce numéro de Circulation, 2 articles de recherche fondamentale originaux et 3 lettres de recherche abordent ce concept avec une nouvelle technologie de génie génétique de la souris. L’étude de Neidig et al8 décrit l’introduction d’une recombinase inductible par un médicament (le tamoxifène, largement utilisé pour la cartographie des lignées) dans le génome de la souris au locus Sca-1. En activant la recombinase avec le tamoxifène et en marquant les cellules Sca-1+, ils ont déterminé que les cellules Sca-1+ devenaient des cellules endothéliales, avec très peu de cardiomyocytes marqués. Vagnozzi et al9 ont utilisé la méthode de la recombinase inductible et ont également généré une recombinase constitutive (toujours active) au locus Sca-1; ils ont constaté que les cellules Sca-1+ généraient un système vasculaire cardiaque tout au long du développement, pendant le vieillissement et après une blessure, avec une contribution triviale à la population de cardiomyocytes. Une troisième étude, menée par Zhang et al.10, a conçu une série de souris génétiquement modifiées pour identifier et suivre les cellules Sca-1+ dans le cœur; ils ont constaté que les cellules Sca-1+ ne sont que de la lignée endothéliale. Une quatrième étude de Tang et al11 a généré une nouvelle souris avec la recombinase Cre inductible fabriquée conjointement avec la protéine Sca-1 et avec une séquence peptidique auto-clivante entre la protéine Cre et la protéine Sca-1 endogène; cette stratégie ne perturbe pas la production endogène de la protéine Sca-1. Tang et al11 ont constaté qu’aucun cardiomyocytes ne provenait des cellules Sca-1+, les cellules Sca-1+ générant principalement des cellules endothéliales et des fibroblastes. Enfin, une cinquième étude de Soonpaa et al12 a isolé des cellules Sca-1+ de souris qui exprimaient une protéine rapporteuse fluorescente et une deuxième rapporteuse qui marquait les noyaux de cardiomyocytes; cela a permis aux enquêteurs de transplanter des cellules Sca-1+ dans des cellules cardiaques blessées et de déterminer si les cellules devenaient des cardiomyocytes. Soonpaa et al n’ont trouvé aucun cardiomyocytes provenant des cellules Sca-1+ transplantées.

Ainsi, en utilisant de nombreuses techniques différentes dans de nombreux laboratoires différents, ces 5 études montrent que les cellules Sca-1+ du cœur deviennent rarement des cardiomyocytes, et le destin dominant d’une cellule cardiaque Sca-1+ est de devenir une cellule endothéliale (Figure). Rétrospectivement, nous ne devrions pas être surpris que les cellules Sca-1 + et les cellules c-kit + deviennent également des cellules endothéliales dans le cœur, car ces marqueurs ont été décrits dans les cellules souches hématopoïétiques. Les cellules endothéliales et les cellules souches hématopoïétiques partagent de nombreux marqueurs, ainsi que des origines développementales.

Les chercheurs qui ont initialement proposé des cellules Sca-1+ comme cellules souches cardiaques adultes ont-ils fait quelque chose de mal? Absolument pas. Ce sont des chercheurs qui ont mené des recherches scientifiques exceptionnelles tout au long de leur brillante carrière. Ces études antérieures ont utilisé les meilleures techniques à l’époque et ont rapporté des observations qui sont toujours valables pour les approches utilisées. Cependant, la question du rôle des cellules Sca-1+ endogènes faisait défaut, et cela attendait les approches de cartographie des lignées qui sont discutées ici. À titre d’exemple de la façon dont les nouvelles techniques peuvent changer les conclusions, mon propre laboratoire a effectué des études il y a une décennie qui suggéraient l’importance des cellules souches cardiaques adultes,14 pour découvrir plus tard avec une technologie plus avancée que les cardiomyocytes existants sont la principale source d’une nouvelle génération de myocytes dans le cœur des mammifères adultes.15 De plus, bien que les études dans ce numéro de Circulation éliminent rigoureusement le concept selon lequel les cellules Sca-1+ génèrent des cardiomyocytes significatifs chez la souris, elles n’éliminent pas la possibilité que les cellules Sca-1+ cardiaques puissent être manipulées de manière productive en laboratoire. Enfin, l’expansion du pool endothélial Sca-1+ pourrait fournir de nouvelles informations sur l’angiogenèse et, par conséquent, les cellules Sca-1+ devraient continuer à être un domaine d’investigation.

En résumé, cette collection de nouvelles données indique que les cellules Sca-1 + endogènes ne sont pas une source importante de cardiomyocytes chez les mammifères adultes, ajoutant au concept que les cardiomyocytes eux-mêmes sont les cellules qui génèrent de nouveaux cardiomyocytes dans le cœur adulte.16 S’agit-il d’un cas où un groupe d’enquêteurs prouve qu’un autre groupe d’enquêteurs a tort, ou s’agit-il de nouvelles techniques conduisant à un changement d’interprétation? Ce dernier est le cas ici, car c’est intrinsèquement le processus même de la science elle-même, travaillant à une compréhension consensuelle d’un concept avec des itérations qui appliquent la meilleure technologie disponible à l’époque. Et pour cela, il faut applaudir les enquêteurs qui ont poursuivi les études sur les cellules souches adultes dans ce numéro de Circulation, et les enquêteurs qui ont commencé l’aventure, aussi. À long terme, la science est plus un sport d’équipe qu’un sport individuel.

Notes de bas de page