Résumé

Les comprimés à croquer sont une forme posologique polyvalente offrant plusieurs avantages, notamment l’administration orale de médicaments sans besoin d’eau, la facilité de déglutition, les avantages de stabilité des formes posologiques solides et l’administration de médicaments centrée sur le patient. Ils constituent un moyen pratique d’administration de médicaments pédiatriques et d’administration de produits nutritionnels tels que les multivitamines à croquer. Les comprimés à croquer ont également trouvé une application dans les médicaments vétérinaires. Cet article passe en revue les considérations relatives à la formulation des comprimés à croquer, y compris les caractéristiques sensorielles, l’évaluation de la masticabilité et la libération du médicament.

Les comprimés à croquer sont une forme posologique largement utilisée pour l’administration de substances actives pharmaceutiques, nutraceutiques et vétérinaires. Quelques exemples de produits commercialisés sont énumérés dans le tableau I (1-10). Les comprimés à croquer peuvent être définis comme des comprimés conçus pour être transformés par mastication afin de faciliter la libération du ou des principes actifs. En tant que forme posologique, les comprimés à croquer présentent les avantages des comprimés conventionnels en termes de fabricabilité, de précision de dosage, de portabilité et de stabilité à long terme.De plus, les comprimés à croquer facilitent la déglutition car le produit est initialement décomposé en particules dans la cavité buccale. C’est un avantage utile centré sur le patient pour des populations telles que la pédiatrie pour qui l’ingestion de comprimés conventionnels est une préoccupation (11,12,13). Comme l’eau n’est pas nécessaire pour leur administration, il y a un avantage de commodité lors du dosage. Malgré l’utilisation répandue des comprimés à croquer, il y a eu peu de publications complètes à leur sujet depuis les travaux de Mendes et al. en 1989 (14). La FDA a publié un guide en 2018 sur les considérations relatives aux attributs de qualité pour les comprimés à croquer (15). Ces attributs de qualité sont résumés dans le tableau II. Ce document présente un examen et une mise à jour des aspects de la formulation importants pour les comprimés à croquer.

Formulation

Les comprimés à croquer peuvent être préparés sous différentes formes. Certains produits pour enfants ont des formes animales pour offrir un attrait esthétique à cette population spécifique.Étant donné que les comprimés à croquer sont décomposés dans la bouche avant d’avaler, le poids total des comprimés peut être plus élevé que ceux utilisés pour les comprimés classiques (à avaler), qui sont généralement inférieurs à 1 000 mg. Les comprimés antiacides, par exemple, dépassent souvent un gramme de poids total.En raison de la réduction orale des comprimés en particules, il est moins nécessaire d’utiliser des formes ovales ou des capsules, qui sont préférées pour les gros comprimés conventionnels.

Bon nombre des exigences de formulation pour les comprimés à croquer sont similaires à celles des comprimés conventionnels. Les exigences en matière de débit de poudre, de compactibilité, d’uniformité du contenu et d’éjection des comprimés dépendent de l’utilisation judicieuse d’agents gonflants (diluants), de liants, de glissants, de lubrifiants et d’anti-adhérents. Certains diluants tels que les polyols agissent également comme édulcorants. Les colorants sont souvent utilisés dans les produits pédiatriques pour améliorer l’attrait esthétique, bien que les colorants synthétiques doivent être utilisés avec prudence dans cette population en raison de problèmes d’effets indésirables. Le produit multivitaminé pour enfants répertorié dans le tableau I aborde cet aspect en utilisant des colorants dérivés d’ingrédients naturels (par exemple, des colorants dérivés de betteraves). Une différence majeure en termes d’excipients lorsque les comprimés à croquer sont comparés aux comprimés conventionnels est l’utilisation d’ingrédients qui répondent aux caractéristiques sensorielles.

Facteurs sensoriels et masquage du goût

Les caractéristiques organoleptiques des comprimés à croquer qui sont importantes à prendre en compte comprennent le goût, l’arrière-goût, l’odeur, la saveur, la texture, la sensation en bouche et l’esthétique visuelle du produit. Le traitement oral des comprimés à croquer fait du masquage du goût une nécessité pour la plupart des formulations. Les édulcorants sont presque toujours utilisés et représentent le moyen le plus simple de répondre aux préoccupations gustatives.Les combinaisons d’édulcorants en vrac (p. ex. sucres ou polyols) avec des édulcorants de haute intensité (p. ex. aspartame) sont courantes.La douceur relative de certains édulcorants utilisés dans les comprimés à croquer est indiquée dans le tableau III. En plus de la douceur relative, le profil douceur-temps de réponse doit être pris en compte. Par exemple, le glycyrrhizinate de monoammonium, tout en ayant un début lent, a une douceur prolongée.Des mélanges d’édulcorants peuvent donc être utilisés pour produire des effets synergiques. Certains édulcorants de haute intensité présentent un goût ou un arrière-goût amer avec une concentration croissante (16), effet qui peut également être atténué en combinant deux édulcorants ou plus (17).

Les arômes sont couramment utilisés dans les comprimés à croquer. Les saveurs de menthe et de menthe poivrée sont populaires dans les comprimés antiacides.Les produits pédiatriques utilisent souvent des arômes à base de fruits et de bubblegum.Les formes d’arômes en poudre sèche sont préférables car elles évitent la perte de composants aromatiques volatils pendant le séchage. Pour la même raison, la compression directe est souvent préférable pour la fabrication de comprimés à croquer. Dans les cas où la granulation humide est utilisée, des arômes doivent être ajoutés de manière extra-granulaire. Les arômes peuvent être encore modifiés par l’ajout d’agents tels que l’acide citrique.

Lorsque l’ajout d’édulcorants est insuffisant pour résoudre les problèmes gustatifs, soit en raison de la forte dose de l’actif, soit de son amertume inhérente, d’autres approches peuvent être utilisées, telles que l’enrobage, les résines échangeuses d’ions ou la modification chimique de la molécule médicamenteuse. Les techniques d’enrobage et de microencapsulation sont basées sur l’utilisation de polymères ou de lipides pour former une barrière physique autour des particules qui empêche les molécules de goût désagréables d’entrer en contact direct avec les récepteurs du goût dans la bouche. Les particules enrobées sont mélangées avec des charges, des désintégrants et des lubrifiants avant la mise en comprimés.Des polymères insolubles dans la salive mais dissous dans l’acide gastrique (par exemple, un copolymère de méthacrylate d’amino) peuvent être utilisés si un profil de dissolution à libération immédiate est souhaité. Les procédés de revêtement de particules peuvent être effectués à l’aide d’un équipement à lit fluide ou à lit de jaillissement. Les revêtements doivent avoir une flexibilité mécanique suffisante pour résister à la fois au processus de compression des comprimés et au processus de mastication orale après administration.

Les facteurs de sensation en bouche comprennent la sensation et la texture. La dissolution des polyols est significativement endothermique, ce qui conduit à un effet de refroidissement. Le tableau III énumère les chaleurs de solution pour certains édulcorants en vrac. Un excipient de cellulose microcristalline et de gomme de guar co-traité (Avicel CE-15) a été mis au point pour les comprimés à croquer et est censé améliorer la sensation en bouche (18). Le grain est influencé par la taille des particules, les particules plus petites ayant un grain plus faible et étant plus acceptables.Le grain peut être réduit en utilisant des tailles de particules de poudre inférieures à 300 µm (19,20). Coller aux dents, un gommage excessif ou une viscosité et une craie sont également indésirables.

Propriétés mécaniques et masticabilité

Les propriétés mécaniques d’un comprimé sont importantes pour assurer sa durabilité et sa faible friabilité après compression, pendant l’emballage, l’expédition et la manipulation. Pour les comprimés à croquer, ils jouent un rôle supplémentaire car ces formes posologiques doivent être facilement à croquer. Les comprimés ayant une résistance mécanique excessivement élevée peuvent présenter un risque pour les dents, les prothèses dentaires ou les articulations mandibulaires. Seules quelques études publiées ont étudié les propriétés mécaniques des comprimés à croquer commercialisés (21,22,23).

La masticabilité peut être définie comme la facilité ou la difficulté de casser un comprimé par mastication. Les tests mécaniques qui ont été utilisés pour évaluer indirectement la masticabilité comprennent la force de rupture du comprimé (dureté), la résistance à la traction et l’indice de difficulté à mastication récemment développé (23). Ces tests peuvent être effectués à la fois avant et après une brève exposition à la salive simulée, cette dernière étant applicable car de nombreux comprimés vont rapidement se ramollir après avoir été placés en milieu aqueux.

La force de rupture est largement utilisée dans l’industrie pharmaceutique comme mesure de la résistance mécanique des comprimés.Les directives de la FDA sur les comprimés à croquer recommandent une limite supérieure de la force de rupture de 12 kilopondes (kp) (15). Comme la force de rupture dépend de la taille du comprimé, les comprimés plus gros (de composition similaire) auront une force de rupture plus élevée.

Des mesures de la force de rupture peuvent être utilisées pour une gamme de formes de comprimés à condition que les comprimés soient capables de se briser de manière cohérente le long d’un axe spécifique. Par exemple, la figure 1 montre l’utilisation d’un testeur de dureté pour déterminer la force de rupture d’un comprimé carré qui se brise le long de son axe diagonal.

La résistance à la traction peut être utilisée pour normaliser la taille des comprimés et fournir une mesure plus fondamentale des propriétés mécaniques d’un comprimé. La résistance à la traction peut être déterminée à partir d’essais de compression ou de flexion diamétrale (par exemple, flexion en trois points). Alors que les résistances à la traction peuvent être facilement calculées pour des comprimés ronds à face plate, d’autres formes présentent un défi car les équations requises sont plus complexes.

Les valeurs de résistance à la traction pour les comprimés cylindriques ronds peuvent être calculées à l’aide de l’équation 1 (24).

où, σ est la résistance à la traction, F est la force de rupture, D est le diamètre du comprimé et H est l’épaisseur du comprimé.

Gupta et al. proposition d’utiliser un indice de difficulté à mâcher (IDC) pour évaluer la masticabilité des comprimés.Le CDI est calculé par l’équation 2 (23).

où, F est la force de rupture et H est l’épaisseur du comprimé.

Nyamweya et coll. avoir déterminé les valeurs de CDI pour certains comprimés d’antiacides à croquer commercialisés (25). Ces valeurs ont été comparées aux valeurs de l’IDC de deux études antérieures sur d’autres produits (21,23). Sur la base de ces données agrégées (de 24 comprimés à croquer commerciaux différents), l’IDC moyenne obtenue était de 0,56 Nm (intervalle de confiance à 95%: 0,44–0,67 Nm). Pour référence, la force de rupture moyenne des produits commerciaux était de 11,5 kp (IC à 95%: 9,9–13 kp) et la résistance à la traction moyenne était de 0,98 MPa (IC à 95%: 0,85–1,11 Mpa).

Libération du médicament

Comme pour toute forme posologique, les caractéristiques de libération du médicament des comprimés à croquer sont essentielles à la bio-performance de l’ingrédient actif. Différentes pharmacopées montrent une grande variation des exigences de désintégration et de dissolution pour les comprimés à croquer, certaines monographies n’ayant pas d’exigences pour les tests de libération de médicaments (26). L’omission de ces tests, cependant, rend difficile l’évaluation de la qualité des comprimés à croquer et ne répond pas à la question de ce qui se passe dans le cas des personnes qui avalent des comprimés à croquer entiers.

Bien que rare, l’impaction gastro-intestinale de comprimés à croquer (non mâchés) chez les adultes entraînant une hospitalisation a été rapportée (27,28). Malgré ces rapports, une étude de Michele et al. sur la sécurité des comprimés à croquer chez les enfants de deux ans et plus a constaté que ces produits étaient sûrs et bien tolérés, les problèmes médicaux liés à la formulation de comprimés à croquer étant extrêmement rares (29). Plusieurs des produits énumérés dans le tableau I ont des indications pédiatriques. Un aspect clé de la prévention des risques d’impaction ou d’étouffement est la capacité d’un comprimé à croquer à se désintégrer ou à se ramollir facilement lors d’une exposition à la salive.

Ritschel et Koeleman ont rapporté que les comprimés antiacides mâchés au lieu d’être avalés procuraient un soulagement plus rapide et plus efficace (30). De nombreux comprimés à croquer ne contiennent pas de désintégrants ou de super-désintégrants, ce qui peut entraîner une dissolution prolongée s’ils ne sont pas mâchés.Cependant, la désintégration ou la dissolution rapide sont essentielles pour traiter les cas où un individu avale par inadvertance un comprimé sans le mâcher.En ce qui concerne l’administration, les produits du tableau I se répartissent en cinq catégories:

• Comprimés à mâcher
• Comprimés à mâcher ou à écraser avant administration
• Comprimés pouvant être mâchés ou dispersés dans l’eau avant administration
• Comprimés pouvant être mâchés ou avalés entiers
• Comprimés sans instructions spécifiques sur la mastication.

Par conséquent, selon le produit, la mastication peut ou non influencer les performances in vivo. Un certain nombre de produits énumérés dans le tableau I peuvent être pris sans se soucier des effets alimentaires.

Le produit QuilliChew ER (tableau I) illustre l’utilisation de comprimés à croquer pour l’administration de médicaments à libération prolongée. Comme de nombreux produits à libération prolongée, le risque de déversement de doses in vivo en présence d’alcool est mis en évidence sur l’étiquette. Un autre produit à noter est Videx, pour lequel une mastication ou une dispersion complète dans l’eau est nécessaire pour libérer des tampons ajoutés, qui protègent l’actif labile acide, la didanosine, de l’acide gastrique.

Produits vétérinaires

Les comprimés à croquer trouvent également une large application dans les produits vétérinaires pour chiens et chats. Un exemple est présenté dans le tableau I de Simparica Trio, qui contient de la poudre de foie de porc, des protéines végétales hydrolysées, des sucres et de la gélatine pour répondre aux besoins sensoriels spécifiques des chiens. En raison des différences alimentaires entre les espèces, certaines exigences sensorielles diffèrent de celles de l’homme. Par exemple, les chiens ont une préférence pour les protéines d’origine animale. L’acceptation volontaire (la volonté de l’animal de consommer librement un produit) est une caractéristique souhaitable et peut nécessiter l’utilisation d’agents palatants complexes (par exemple, des mélanges de protéines, de sucres et d’arômes) (31,32).Une autre considération importante concerne les différences entre les espèces en matière de sécurité des excipients, telles qu’observées avec le xylitol, qui, tout en étant adapté à la consommation humaine, est hautement toxique pour les chiens (33).

Conclusion

Les comprimés à croquer sont une forme posologique polyvalente qui combine les avantages de fabricabilité et de stabilité des produits solides tout en offrant des avantages organoleptiques et d’administration favorables. L’accent accru mis sur les formulations centrées sur le patient dans l’administration des médicaments présente de nouvelles opportunités pour l’utilisation de comprimés à croquer dans des populations spécifiques telles que la pédiatrie et les produits pharmaceutiques différenciés, ainsi que dans d’autres marchés de la santé tels que les produits nutritionnels, les nutraceutiques et les médicaments vétérinaires.

À propos des auteurs

Nasser Nyamweya, PhD*, [email protected] , est directeur chez Pharma Manufacturing Solutions. Il était auparavant chargé de cours à l’École de pharmacie de l’Université de Nairobi. Samantha Kimani Est pharmacienne (B.Pharm) et récemment diplômé de l’Université de Nairobi.
* À qui toute correspondance doit être adressée.

Détails de l’article

Technologie pharmaceutique
Volume 44, Numéro 3
Novembre 2020
Pages: 38-44

Citation

Lorsque vous vous référez à cet article, veuillez le citer comme N. N. Nyamweya et S. N. Kimani, « Comprimés à croquer: Un examen des considérations de formulation », Technologie pharmaceutique 44 (11) 2020.