6.5.2 Préparation

Le développement d’un système microparticulaire doit prendre en compte l’ensemble du système : la particule elle-même, le mécanisme de libération et les composants. Chacun de ces paramètres doit être optimisé pour obtenir un produit satisfaisant. Par conséquent, de nombreuses méthodes de microencapsulation existent, en fonction des caractéristiques du matériau à encapsuler, de la solubilité du matériau formant la paroi, de la taille des particules, de l’épaisseur et de la perméabilité de la paroi, du taux de libération et des propriétés physiques des substances.

Dans le choix du procédé de microencapsulation, diverses propriétés physiques telles que la solubilité et la capacité du noyau à être entouré par le matériau de la paroi doivent être prises en compte. Le coeur peut ne pas être soluble dans le solvant du polymère formant paroi et il ne doit pas être sensiblement non miscible dans le coeur liquide. Dans le revêtement par pulvérisation, un solide soluble dans l’eau peut être recouvert d’une solution de polymère soluble dans l’eau, en raison de l’évaporation rapide de l’eau lors de la formation de la microparticule.

L’élasticité de la paroi est déterminée par la nature du matériau (par exemple, polymère ou mélanges), l’épaisseur et la taille des microparticules, car sa perméabilité détermine la durée pendant laquelle la teneur en cœur peut être libérée ou retenue à une vitesse prédéterminée, comme dans les applications à libération contrôlée. Les caractéristiques adhésives des matériaux formant la paroi sont nettement affectées par la température et la concentration, en fonction des propriétés physiques du matériau de paroi polymère (point de fusion, température de transition vitreuse, degré cristallin et taux de dégradation).

Les propriétés physico-chimiques des matériaux à utiliser dans la préparation de systèmes microparticulaires sont d’une grande importance lors de l’application du ciblage à libération contrôlée, prolongée et/ ou médicamenteuse, car la pharmacocinétique du médicament encapsulé devient dépendante du système dans lequel il est contenu.

Des techniques de microencapsulation ont été proposées avec de nombreuses variations de détails, en fonction du matériau à encapsuler et de la solubilité du polymère, de la taille des particules, de l’épaisseur et de la perméabilité de la paroi, du type et du taux de libération requis, des propriétés physiques et de la faisabilité économique de la production. Beaucoup de ces méthodes sont basées exclusivement sur des phénomènes physiques. Certains utilisent des réactions chimiques telles que la polymérisation ou la polycondensation. D’autres combinent des phénomènes physiques et chimiques. De nos jours, il existe un nombre énorme et croissant de processus d’encapsulation, de nouveaux brevets et de développements avancés. Par conséquent, une nomenclature systémique pour la classification de l’encapsulation peut être obtenue.

La technique de coacervation (séparation de phase) est basée sur le phénomène de désolvation des macromolécules, et elle conduit à une séparation de phase dans des solutions colloïdales initialement homogènes. Tous les facteurs qui modifient la solvatation du colloïde, ou qui interfèrent avec les propriétés du solvant en charge des macromolécules, induisent une coacervation.

Ceci utilise un phénomène très courant d’incompatibilité polymère–polymère, dans lequel le polymère devenu matériau de la paroi de la capsule est dispersé, et à cette dispersion un autre polymère est ajouté, induisant la phase. Les deux polymères sont incompatibles et forment deux phases. Le matériau formant paroi est amené à se séparer sous forme de phase liquide visqueuse par différentes méthodes, telles que la variation de la température, du pH, de la concentration en électrolyte, l’ajout d’un non-solvant ou l’ajout d’un deuxième matériau à haute solubilité dans le noyau polymère ou en charge opposée. Par conséquent, la réduction de la solubilité du colloïde se produit principalement par des changements dans les conditions du système qui affectent les propriétés du solvant.

Dans un processus de coacervation simple, l’ajout d’un non-solvant au système provoque la formation d’une phase riche en polymères. Elle repose sur le développement de réactions chimiques ou l’échange d’ions à l’interface d’une phase aqueuse/phase organique, pour le durcissement des parois de la microcapsule. Par exemple, certaines dispersions aqueuses typiques de polymères et leurs non-solvants peuvent être la gélatine et l’éthanol ou l’acétone; l’agar et l’acétone; la pectine et le dioxane ou le 2-propanol; la méthylcellulose et l’acétone; l’alcool polyvinylique et le 1-propanol; ou du fibrinogène et du 1-propanol.

La coacervation complexe est le résultat de la neutralisation mutuelle de deux colloïdes ou plus chargés de manière opposée dans une solution aqueuse. Ce procédé consiste à disperser le composant actif à encapsuler dans une solution aqueuse d’un polyélectrolyte, et à déposer le micro-coacervat autour du matériau à encapsuler par addition d’une solution aqueuse d’un second électrolyte chargé de manière opposée. L’importance industrielle de l’encapsulation par la technique de coacervation complexe est plus grande du fait que cette technique n’utilise pas d’agents de réticulation chimique.

La coacervation est un processus réversible et, généralement, la formation de microcapsules est un processus d’équilibre. Si l’équilibre est détruit, la séparation de phase est également détruite.

La structure des microparticules produites est essentiellement une matrice, où l’agent actif est dispersé dans la matrice polymère, formant ainsi des microsphères.

La méthode de fusion et d’émulsification implique la fusion du polymère (matériau de revêtement), suivie de la dissolution du noyau du médicament ou de la co-fusion des deux composants. Préparation d’une émulsion et la couche interne est solidifiée en diminuant la température du système. La séparation des microparticules est réalisée par filtration ou centrifugation. L’agent actif doit être thermorésistant, ce qui est peu probable pour la plupart des composés organiques.

La polymérisation ou la méthode de copolymérisation interfaciale est basée sur les propriétés des polymères. Ce sont des macromolécules qui ont souvent une capacité filmogène et peuvent former des revêtements, qui sont obtenus par des réactions de regroupement des unités monomères. Ainsi, des méthodes ont été développées qui favorisent la formation in situ de parois de microcapsules à l’aide de ces polymères. Des monomères identiques subissent une polymérisation et des monomères différents subissent une polycondensation.

Les principales méthodes de microencapsulation par polymérisation interfaciale impliquent généralement une réaction chimique entre un chlorure de diacyle et une amine ou un alcool. Le film polymère résultant peut être du polyester, du polyurée, du polyuréthane ou du polycarbonate. Généralement, des dispositifs de type réservoir sont formés et la taille des particules dépend directement du diamètre de la phase interne et du contrôle de la réaction (initialisation, propagation et terminaison de la chaîne polymère).Par ailleurs, le procédé de polycondensation interfaciale est caractérisé par une réaction chimique entre deux monomères chimiquement différents, qui se déroule dans une interface phase organique-phase aqueuse, donnant naissance à un film polymère. Brièvement, on prépare une émulsion dont la phase interne contient le principe actif et l’un des monomères. La phase externe contient un tensioactif et d’autres monomères. Les monomères migrent vers l’interface où ils réagissent pour former un polymère qui encapsule la phase interne. L’initiateur de la réaction peut être un agent chimique ou physique. Alternativement, l’agent thérapeutique peut être ajouté par interaction avec une suspension de microsphères préformées. Cependant, la première méthode permet l’incorporation à haut rendement, tandis que la seconde permet une adsorption non spécifique à faible revenu.

Par la méthode de gélification, le médicament de base est dispersé dans une dispersion d’alginate de sodium, qui est gélifiée par addition de chlorure de calcium. Les « gouttelettes » sont transférées dans une solution de polycation (par exemple, la polylysine) qui déplace l’ion calcium, durcissant la membrane. Le gel à l’intérieur de la microcapsule peut être liquéfié par addition de citrate de sodium, ce qui déplace les ions calcium restants. La méthode est particulièrement utilisée pour microencapsuler l’insuline et le matériel cellulaire (Benita, 2006).

La méthode d’atomisation et de séchage implique la dispersion du médicament dans le matériau de revêtement fondu et l’atomisation du mélange dans un environnement présentant des conditions permettant de favoriser une solidification rapide du matériau. Ce procédé est réalisé par évaporation rapide du solvant du matériau de revêtement ou par congélation. Le séchage rapide est obtenu en atomisant le mélange dans un courant d’air chauffé ou en lyophilisant le matériau congelé.

Le séchage par atomisation est un procédé largement utilisé pour sécher les solides par atomisation (pulvérisation) à partir d’une dispersion du médicament et du matériau formant la paroi sous forme de fines gouttelettes dans un environnement à air chaud. L’eau s’évapore ensuite et le solide séché est obtenu. Plusieurs points du processus sont importants, y compris le noyau (quantité de matériau de la paroi, viscosité et température).

On peut utiliser une solution aqueuse, une solution organique ou un mélange du matériau à revêtir. De plus, la conception du séchoir par pulvérisation peut être importante (structure de la chambre de séchage, entrée et sortie d’air, température de séchage et type de collecteur). Il existe deux types de buses de nébulisation: le modèle à turbine (la nébulisation est réalisée par de l’air comprimé dans un disque rotatif ou une atomisation rotative) et le modèle à atomiseur (la brumisation se fait par de l’air comprimé au niveau d’une buse fixe). Divers facteurs tels que les pertes d’échange et de chaleur, l’équité et la géométrie du nébuliseur rendent difficile la transformation des équipements de laboratoire à l’échelle industrielle.

La première étape d’encapsulation par séchage par atomisation consiste à disperser le matériau de coeur dans une solution concentrée (40-60% en poids) du matériau formant particules de manière à obtenir des gouttelettes de diamètres compris entre 1 et 3 µm. Les polymères augmentent généralement la viscosité à des concentrations plus élevées. L’eau est utilisée comme solvant pour cette technique. La toxicité et l’inflammabilité limitent fortement l’utilisation de solvants organiques conventionnels pour l’encapsulation par séchage par atomisation. De plus, plusieurs groupes explorent cette technique avec des milieux organiques pour produire des microparticules avec des polymères biodégradables.

Cette technique de microencapsulation présente de nombreux avantages: c’est une technique bien établie; elle est relativement peu coûteuse et est encore en plein développement; elle utilise des équipements facilement disponibles; elle peut être produite en grande quantité; et bon nombre des matériaux utilisés par cette technique sont approuvés pour une utilisation dans les aliments et sont solubles dans l’eau, favorisant la dissolution des microparticules et libérant le matériau encapsulé.

D’autre part, la technique de séchage par atomisation présente des problèmes et des limites. Si l’eau est le solvant choisi, la technique est limitée aux matériaux qui sont des polymères solubles ou dispersibles dans l’eau. Le taux d’encapsulation est généralement d’environ 20 à 30%, bien qu’il existe des protocoles qui rapportent un taux compris entre 50% et 60%. Le matériau non encapsulé est un autre problème. Le point d’ébullition bas de certains polymères s’est avéré être un problème persistant pour l’encapsulation, car ils peuvent se volatiliser dans la chambre. Ainsi, les matériaux polymères utilisables sont des polysaccharides (amidon et gomme arabique) ou des protéines (gélatine, albumine, caséine).

Le séchage est effectué avec l’air cyclisé dans la chambre de revêtement. Il s’applique aux noyaux solides ou liquides adsorbés sur des supports solides. La taille des microcapsules obtenues est comprise entre 35 et 5000 µm, la valeur supérieure n’ayant pas de limite de taille par rapport au processus technologique, mais par rapport au système de microparticules.

Divers moyens mécaniques sont utilisés pour la microencapsulation par force centrifuge. Le spin multi-orifices utilise la force centrifuge pour libérer le noyau au moyen d’un matériau de membrane d’enduction, fournissant l’effet mécanique de la microencapsulation.

Une autre technique est l’extrusion centrifuge, par laquelle le matériau du noyau et le matériau formant la paroi de la microcapsule (non miscible) sont pompés à travers un nébuliseur à buse rotative. Cela produit une colonne continue des deux fluides, se décomposant spontanément en gouttelettes sphériques. Chaque gouttelette contient une région centrale continue liée par une membrane liquide. La manière dont ces gouttelettes sont transformées en capsules est déterminée par la nature du matériau formant la paroi. S’il a une faible viscosité lorsqu’il est fondu, ce qui cristallise rapidement avec le refroidissement (par ex., cire ou polymère de cire), les gouttelettes sont converties en particules solides pour quitter la buse. Les médicaments les plus appropriés dans ce cas sont polaires, car ils ne sont pas miscibles avec la plupart des matériaux formant la paroi, tels que les cires.

En variante, les gouttelettes sortant de la buse peuvent présenter une paroi formée par le polymère hydrophile, qui a la capacité de geler rapidement. Dans ce cas, les gouttelettes tombent dans un bain de gélification, où elles sont gélifiées. Un example spécifique de ce type de microencapsulation est la particule obtenue par gélification d’une solution aqueuse d’alginate de sodium dans une solution aqueuse d’un bain de chlorure de calcium. Les actifs non polaires peuvent être microencapsulés par cette technique.

La suspension rotationnelle est une technique de microencapsulation dans laquelle le matériau à microencapsuler est dispersé dans une solution polymère. Cette dispersion traverse un disque rotatif, qui peut être plat, conique ou en filet. Les particules individuelles sont expulsées par le disque rotatif à l’aide de la force centrifuge, et les microcapsules sont formées et solidifiées par refroidissement.

BRACE® est un ensemble de procédés brevetés proposés par Brandau (2002) pour la production de microsphères et de microcapsules. La technique est basée sur l’utilisation d’un nébuliseur vibrant, produisant une taille de particule uniforme. Il est possible d’obtenir des microsphères et des microcapsules de diamètre de 30 à 8000 µm. Pour la préparation de microsphères, le médicament peut être dispersé, dissous ou émulsionné dans le matériau formant la matrice. Pour les microcapsules, le matériau de coeur peut être une solution aqueuse, une émulsion, une dispersion ou un matériau fondu. La seule restriction est que le matériau à encapsuler ne produit aucune réaction chimique avec le matériau formant la paroi.

Une grande variété de matériaux peut être utilisée pour ce procédé, à condition qu’ils soient sous forme liquide et présentent une viscosité inférieure à 10 Pas. Les principaux matériaux sont les alginates, la gélatine, la gélose, les cires, les thermoplastiques, les oxydes métalliques, le polyéthylène glycol, l’alcool polyvinylique, le polyacrylate, le polystyrène et le méthacrylate.

Le revêtement de casserole est un procédé largement utilisé en microencapsulation, mais son application est limitée aux agents actifs solides. Il est considéré comme essentiel que les particules de coeur soient d’au moins 600 µm pour que le revêtement soit efficace. Ce procédé est parmi les plus anciennes méthodes industrielles d’obtention de petites particules enrobées ou de comprimés, principalement dans la préparation de formes posologiques à action prolongée. Les particules de médicament sont tombées dans une casserole ou un autre dispositif, tandis que le matériau de revêtement est généralement appliqué lentement avec le déplacement de la casserole. Par conséquent, la température est diminuée de sorte que le matériau de revêtement enferme les particules de l’agent actif (coeur) puis est solidifié par refroidissement. Une autre procédure consiste à appliquer progressivement le matériau de revêtement sur des particules de noyau qui tombent dans un récipient plutôt que d’être entièrement mélangées avec les particules de noyau dès le début de l’encapsulation. Le solvant utilisé pour disperser le matériau de revêtement doit être facilement éliminé par un flux d’air chaud.

L’encapsulation du médicament est possible à l’aide d’un fluide supercritique, un état dans lequel la substance a un comportement intermédiaire entre les états liquide et gazeux. Avec des conditions caractéristiques de température et de pression, le gaz hautement comprimé présente plusieurs propriétés avantageuses des liquides et des gaz.

Les plus utilisés sont le CO2 supercritique, les alcanes (C2–C4) et le protoxyde d’azote (N2O). Ils ont une faible solubilité semblable à celle des hydrocarbures pour la plupart des solutés et sont miscibles avec des gaz communs tels que l’hydrogène (H2) et l’azote.

L’utilisation de fluides supercritiques dans de nombreuses applications industrielles dépend de leur capacité à modifier la densité avec un faible changement de température ou de pression. Plus précisément, le CO2 supercritique est largement utilisé pour ses faibles valeurs de température critique (31 ° C) et de pression (73,836 bars). De plus, il est non toxique, ininflammable, facilement disponible, très pur et rentable.

Le CO2 supercritique a des applications dans l’encapsulation d’agents actifs. Une grande variété de matériaux qui se dissolvent (cire de paraffine, acrylates, polyéthylène glycol) ou ne se dissolvent pas (protéines, polysaccharides) dans le CO2 supercritique sont utilisés pour encapsuler des substances de base. Les méthodes les plus utilisées sont l’expansion rapide des solutions supercritiques (SRSE), des anti-solvants gazeux (GAZ) et des particules provenant de solutions saturées de gaz (PGSS).

Le RESS est caractérisé comme un procédé par lequel le fluide supercritique contenant l’agent thérapeutique et le matériau d’encapsulation est soumis à haute pression puis libéré à la pression atmosphérique par une petite buse. Lorsque la pression chute soudainement, elle provoque une désolvation et un dépôt du matériau autour du médicament (noyau), formant une couche de revêtement. L’agent actif et le matériau de revêtement doivent être très solubles dans les fluides supercritiques. En général, très peu de polymères ayant de faibles densités d’énergie cohésive (p.ex., polydiméthylsiloxanes, polyméthacrylates et polyéthylène glycol) sont solubles dans les fluides supercritiques tels que le CO2. Cependant, des co-solvants peuvent être utilisés pour augmenter la solubilité des polymères. Dans certains cas, des non-solvants sont utilisés (par exemple, l’éthanol), augmentant la solubilité dans les fluides supercritiques, mais les matériaux polymères ne se dissolvent pas à la pression atmosphérique.

Le GAZ est également appelé procédé anti-solvant de fluide supercritique (SAS), dans lequel le fluide supercritique est ajouté à une solution de matériau de revêtement et de l’agent actif et maintenu à haute pression. Cela conduit à une expansion volumique de la solution qui provoque une super saturation, précipitant le soluté. Le soluté ne doit pas se dissoudre dans le mélange de solvant et de fluide supercritique, mais doit être soluble dans le solvant liquide. De plus, le solvant liquide doit être miscible avec le fluide supercritique. Ce procédé ne convient pas à l’encapsulation d’ingrédients solubles dans l’eau, car l’eau a une faible solubilité dans les fluides supercritiques. Il est également possible de produire des particules submicroniques en utilisant cette méthode.

Le procédé PGSS est raisonné sur le mélange de l’agent actif (coeur) et des matériaux de revêtement dans un fluide supercritique à haute pression. Au cours de ce processus, le fluide supercritique pénètre dans le matériau d’encapsulation, provoquant un gonflement. Lorsque le mélange est chauffé au-dessus de la température de transition vitreuse, le polymère se liquéfie. Cependant, au fur et à mesure que la pression diminue, le matériau d’encapsulation se dépose sur l’agent actif. Il est clair que le médicament et les matériaux d’encapsulation peuvent ne pas être solubles dans le fluide supercritique.

Une autre stratégie utilisant la technologie des fluides supercritiques est l’utilisation de microparticules préformées pour le piégeage d’agents actifs. Lorsque la pression diminue, les microparticules se rétrécissent et retrouvent leur forme d’origine et emprisonnent les ingrédients (Jain, 1997).