Qu’est-ce que le CHD8 ?

Situé sur le bras long du chromosome 14 à la position 11.2, CHD8 appartient à la famille des protéines de liaison chromodomaine-hélicase-ADN. CHD8 code pour un facteur de remodelage de la chromatine dépendant de l’ATP qui se lie à la β-caténine et régule négativement la signalisation Wnt. CHD8 régule l’expression d’un réseau de gènes, y compris d’autres gènes à risque d’autisme, et peut jouer un rôle important dans le développement du cerveau fœtal.1,2,3 CHD8 est largement exprimé dans tout le cerveau adulte, mais son expression semble être la plus élevée au début de la période prénatale du développement humain.

Pertinence pour l’autisme:

CHD8 fait partie des centaines de gènes qui contribuent à l’autisme. L’hétérogénéité génétique importante de ce trouble a, historiquement, rendu difficile l’implication de gènes individuels dans l’étiologie de l’autisme en utilisant des approches traditionnelles de découverte de gènes, mais les technologies de séquençage de nouvelle génération ont commencé à démêler une partie de la complexité génétique de l’autisme. L’utilisation du séquençage de l’exome entier avec de grandes cohortes d’autisme a permis de détecter de très petites modifications rares des gènes à risque « à haute confiance » pour l’autisme. CHD8 est apparu comme un gène candidat de premier plan pour le risque d’autisme dans plusieurs études de recherche génétique historiques. Séquençage exome de 209 enfants autistes de la Collection Simons Simplex (SSC) par O’Roak et al. a révélé des mutations récurrentes de perte de fonction (LOF) dans seulement deux gènes, dont l’un était CHD8.4 Dans une étude simultanée, Talkowski et al. des anomalies chromosomiques équilibrées séquencées (BCAS) chez un groupe d’individus atteints de troubles neurodéveloppementaux et ont trouvé une seule perturbation de la DCH8 chez un individu diagnostiqué avec autisme.5 À l’aide d’une stratégie de sonde d’inversion moléculaire modifiée (MIP), O’Roak et al. a ciblé 44 gènes candidats chez 2 446 personnes autistes de la SSC et a trouvé huit individus présentant des mutations tronquées récurrentes dans la CHD8.6 Dans l’ensemble, 0,35% des participants à la SSC présentaient une mutation dans la CHD8. Ces études ont fourni des preuves substantielles que les mutations du CHD8 sont impliquées dans le risque d’autisme.

Vingt-quatre gènes répondent actuellement aux critères du gène SFARI pour un gène à risque d’autisme à haute confiance. La recherche estime que les mutations susceptibles de perturber les gènes (LGD), y compris CHD8, représentent environ 10% des cas d’autisme simplex.

Phénotype CHD8:

Pour mieux comprendre la relation compliquée entre le phénotype clinique de l’autisme et le génotype, de nouvelles approches pour étudier la génétique de l’autisme ont été proposées. L’une de ces méthodes est une approche « génotype d’abord », dans laquelle les individus sont identifiés sur la base de mutations génétiques spécifiques et recontactés pour un phénotypage complet en clinique. En appliquant cette méthode à l’autisme dans le but de déterminer si le CHD8 représente un sous-type génétique spécifique de l’autisme, Bernier et ses collègues ont rééquencé le CHD8 chez 3 730 enfants autistes ou présentant un retard de développement et ont identifié 15 mutations tronquées indépendantes. La majorité de ces mutations (13/15) étaient de novo, et aucune mutation perturbatrice n’a été observée dans un grand groupe témoin de frères et sœurs non affectés. Huit sujets ont ensuite été recontactés et ont participé à une étude de caractérisation complète et structurée.

Les données de ce groupe ont été combinées avec des informations provenant de rapports cliniques sur sept sujets précédents. Un profil phénotypique clair est ressorti de l’étude de cette cohorte. Treize des 15 personnes (87%) répondaient à des critères diagnostiques stricts pour l’autisme. Quatre-vingts pour cent des individus présentaient une macrocéphalie, un taux significativement plus élevé que celui constaté chez les participants à la SSC sans mutation de la CHD8. Les données sur la vitesse de la circonférence de la tête indiquaient une croissance orbitale précoce de la tête au cours des deux premiers mois suivant la naissance, avec une croissance soutenue de la tête importante égale ou supérieure au 97e centile tout au long de la petite enfance. Des traits faciaux nettement similaires et distincts ont également été observés, notamment un front proéminent, des yeux écarquillés, un nez large avec une pointe nasale complète et un menton pointu. La majorité (80%) des sujets ont signalé des problèmes gastro-intestinaux, principalement une constipation importante. Des problèmes de sommeil, en particulier des problèmes d’endormissement, ont également été fréquemment signalés. La déficience cognitive était apparente, mais variait considérablement, certaines personnes se situant dans la plage normale. Neuf patients présentaient une déficience intellectuelle concomitante.

Les études animales soutiennent également un phénotype commun pour les mutations perturbatrices de CHD8. Les modèles de poissons-zèbres et de souris récapitulent les aspects du phénotype humain. Les souris avec des mutations à CHD8 présentent une macrocéphalie et des anomalies craniofaciales, ainsi que des déficits d’apprentissage et de mémoire.7,8,9 Certaines études ont montré que ces souris mutantes présentent des caractéristiques comportementales de type autisme qui incluent l’anxiété, un comportement répétitif et de légères différences de comportement social. D’autres études sur la souris n’ont pas identifié les mêmes déficiences sociales, ce qui pourrait refléter des différences dans la méthodologie de l’étude. Les poissons zèbres morphants développent une macrocéphalie et ont des problèmes de motilité gastro-intestinale, similaires aux problèmes de constipation observés chez les humains avec des perturbations de la DCH8.

Les travaux futurs qui continuent de définir les sous-types génétiques de l’autisme en liant les phénotypes cliniques à des étiologies génétiques spécifiques aideront à affiner le spectre de l’autisme et permettront de cibler les traitements et les thérapies.