Facteurs de risque épigénétiques pour les symptômes de l’autisme
Guinchat et al. (2012b) ont averti qu’il n’était pas clair si les risques environnementaux prénataux, périnataux et néonataux étaient « causaux ou jouaient un rôle secondaire dans la formation de l’expression clinique chez les personnes présentant une vulnérabilité génétique » (p. 288). Tout signal qui influence l’expression ou l’action d’un gène est une interaction gène–environnement. Les processus épigénétiques sont des mécanismes spécifiques qui régulent l’exposition environnementale et par lesquels les facteurs environnementaux peuvent exercer des effets tout au long de la vie ou même de génération croisée sur l’expression des gènes. Les preuves de dérégulation des processus épigénétiques dans l’autisme se sont accumulées (Fradin et al., 2010; Grafodatskaya et coll., 2010; Kopsida et coll., 2011; Nguyen, Rauch, Pfeifer, &Hu, 2010).
L’épigénétique est la modification de la chromatine, qui est de l’ADN génomique avec des protéines associées, en grande partie des histones. La chromatine façonne l’ADN pour s’adapter au noyau de la cellule et structure l’ADN pour la réplication et le contrôle de l’expression des gènes. Les effets environnementaux et les effets intra-cellulaires modifient la chromatine, laissant des modifications épigénétiques, appelées marques épigénétiques. La modification a lieu par trois processus principaux: l’action des protéines histones, la méthylation de l’ADN et le remodelage de la chromatine. Les histones fournissent des bobines structurelles que l’ADN enroule et les histones influencent la méthylation. La méthylation est l’addition d’un groupe méthyle (CH3) à une molécule de cytosine dans un gène, provoquant la suppression de ce gène, également appelée silençage. Le remodelage de la chromatine déplace les nucléosomes sur l’ADN, permettant ainsi aux facteurs de transcription des protéines de transcrire des régions d’ADN précédemment bloquées.
L’épigénome d’un individu peut expliquer une variation phénotypique considérable. Les mécanismes épigénétiques comprennent: l’empreinte, dans laquelle l’allèle d’un parent contrôle l’expression génique; L’inactivation X de l’une des deux copies du chromosome X; le silençage génique, dans lequel la modification des histones éteint un gène; et de nombreux autres mécanismes également. Turner (2011) a résumé que « les modifications des histones sont au cœur des mécanismes par lesquels une variété de protéines et de complexes protéiques fonctionnellement significatifs sont ciblés ou exclus de régions spécifiques du génome. Il s’agit notamment des facteurs de transcription, des enzymes modifiant la chromatine, des complexes qui méthylent l’ADN ou des remodeleurs de la chromatine qui repositionnent les nucléosomes le long du brin d’ADN » (p. 2033). En outre, Jessen et Auger (2011) ont émis l’hypothèse que les différences entre les sexes dans « les facteurs épigénétiques contribuent non seulement à la différenciation sexuelle du cerveau et du comportement social, mais qu’elles peuvent conférer un risque et une résilience sexuellement dimorphiques pour développer des troubles neurologiques et de santé mentale plus tard dans la vie » (p. 857).
Grafodatskaya et al. (2010) ont examiné les facteurs épigénétiques dans l’autisme et les ont organisés en quatre groupes. Le premier groupe comprenait des syndromes épigénétiques avec un risque accru d’autisme. Ceux-ci comprenaient trois syndromes responsables de la macrocéphalie, le PTEN, le syndrome de Sotos et le syndrome de Beckwith-Wiedemann, ainsi que le syndrome de Rett, le syndrome de l’X fragile, le syndrome d’Angelman, le syndrome de Prader-Willi, le syndrome de Turner et le syndrome de CHARGE causés par une mutation du gène CHD7 censée avoir un rôle épigénétique dans le remodelage de la chromatine.
Les syndromes épigénétiques regroupés par Grafodatskaya et al. (2010) ont représenté différents types de processus épigénétiques. Par exemple, le syndrome de Rett résulte d’une mutation du gène MECP2. Le gène produit la protéine de liaison méthyl-CpG 2, une protéine qui régule le contrôle épigénétique et qui est nécessaire à la maturation neuronale et à la synaptogenèse. L’absence de la protéine MECP2 entraîne des neurones anormalement structurés et, parce qu’elle provoque une sur-libération du neurotransmetteur glutamate, a un effet neurotoxique sur la microglie, les cellules protectrices du système immunitaire dans le cerveau (de Leon-Guerrero et al., 2011). Le syndrome de l’X fragile implique un processus épigénétique différent: une altération du gène FMR1 confère une susceptibilité accrue à la méthylation et, par conséquent, un silençage du gène FMR1. Le syndrome d’Angelman et le syndrome de Prader-Willi impliquent un autre processus épigénétique: l’impression.
Nous héritons de nos 20 000 à 22 000 gènes par paires. Chaque paire contient la variante du gène de notre mère, appelée allèle maternel, et la variante de notre père, l’allèle paternel. Pour certains gènes, seul l’allèle maternel ou l’allèle paternel est exprimé et l’autre allèle est réduit au silence par empreinte. À l’heure actuelle, près de 100 gènes humains ont été identifiés comme présentant une expression imprimée (Barlow, 2011). La plupart des gènes imprimés se trouvent en grappes dans un domaine chromosomique régulé par un centre d’impression qui contrôle l’activation des régions chromosomiques maternelles par rapport paternelles. Le plus important est que de nombreuses protéines produites par des gènes imprimés régulent le développement du cerveau.
Le syndrome d’Angelman explique certains cas d’autisme. Il résulte de la perte de fonction du gène UBE3A imprimé maternellement, un gène dans lequel l’allèle paternel est normalement réduit au silence. Cette perte peut résulter de mutations ponctuelles dans le gène, ou de la délétion de la région chromosomique héritée de la mère 15q11–q13, ou de mutations au sein d’un centre d’impression spécialisé dans le groupe de gènes dans la région 15q11–q13. Le syndrome de Prader-Willi, un autre syndrome épigénétique pouvant produire des symptômes de l’autisme, résulte de la perte d’expression d’un ou plusieurs gènes exprimés paternellement dans la même région chromosomique, 15q11–q13.
Le deuxième groupe Grafodatskaya et al. (2010) ont défini l’autisme syndromique lié à des gènes ou à des régions génomiques régulées par des marques épigénétiques. Ce groupe comprenait des gènes dans la duplication chromosomique de la région 15q11–13, tels que UBE3A, SNRPN et NDN. Contrairement à la délétion de la région 15q11–13 et à la perte de la fonction du gène UBE3A dans le syndrome d’Angelman, la duplication de la région 15q11–13 ne produit pas de syndrome d’Angelman ou de syndrome de Prader-Willi. Cependant, 85% des personnes atteintes de cette duplication chromosomique ont reçu un diagnostic d’autisme. Grafodatskaya et coll. (2010) ont examiné la grande variabilité du phénotype des duplications 15q11–13. En plus des symptômes de l’autisme, la variabilité de ce phénotype comprenait une gamme de déficiences cognitives, d’anxiété, de crises de colère, d’hyperactivité, de retards moteurs, de convulsions et de traits faciaux dysmorphiques, ainsi que des déficits sociaux et linguistiques.
Grafodatskaya et al. (2010) ont défini le troisième groupe comme l’autisme idiopathique lié à des gènes régulés épigénétiquement ou à des régions génomiques ou à des gènes servant à la régulation épigénétique. Ce groupe comprenait les gènes du métabolisme du folate, MTHFR, DHFR, TCN2, COMT et RFC, et les gènes régulés épigénétiquement RELN, BDNF et OXTR. Ce troisième groupe comprenait également un gène imprimé DLX6.1 sur le bras long du chromosome 7 et une disomie maternelle uniparentale sur le chromosome 1. La disomie uniparentale survient lorsque les deux copies d’une paire chromosomique proviennent d’un seul parent et peut provoquer un développement désordonné en perturbant l’impression ou en permettant l’expression de mutations génétiques récessives.
Deux exemples de ce troisième groupe sont les gènes OXTR et RELN. Une méthylation accrue du promoteur du gène du récepteur de l’ocytocine a été liée à l’autisme. Le gène RELN a une région associée, et le gène ainsi que la région associée s’appelle la variante d’allèle long du gène RELN. L’allèle long est capable de supprimer épigénétiquement l’expression des gènes et a été trouvé en association avec l’autisme. La protéine RELN est essentielle à la migration des neurones et à la formation de synapses dans une grande partie du cerveau.
Le quatrième groupe Grafodatskaya et al. (2010) définis comme des facteurs de risque épigénétiques pour l’autisme comprenaient des traitements qui modifiaient les marques épigénétiques. Ceux-ci comprenaient le processus d’induction des ovules impliqué dans la procréation assistée et le valproate, un médicament administré pour traiter les convulsions, les migraines et les épisodes maniaques ou mixtes associés au trouble bipolaire. Le processus d’induction de l’ovulation dans la procréation assistée a été lié à un risque accru de deux troubles de l’empreinte — le syndrome de Beckwith-Wiedemann et le syndrome d’Angelman — ainsi qu’à une augmentation du risque de symptômes de l’autisme. Il a été démontré que le valproate modifie le métabolisme des folates et interfère avec les fonctions des histones. Les altérations épigénétiques causées par le valproate pris par une mère pendant la grossesse provoquent des résultats indésirables tels que spina bifida, malformations cardiaques, anomalies craniofaciales, anomalies squelettiques et des membres, caractéristiques dysmorphiques, diminution de la croissance intra-utérine, déficience intellectuelle et symptômes de l’autisme.
En plus des facteurs épigénétiques examinés par Grafodatskaya et al. (2010), il existe d’autres découvertes et théories sur les facteurs épigénétiques dans l’autisme. Des preuves de facteurs épigénétiques possibles ont été rapportées par Fradin et al. (2010). Les chercheurs ont effectué une analyse de couplage à l’échelle du génome à la recherche d’effets sur les parents d’origine en utilisant 16 311 SNP dans deux échantillons de famille: l’Autism Genetic Resource Exchange et le référentiel sur l’autisme de l’Institut national de la Santé mentale. Les chercheurs ont trouvé un lien significatif entre le parent d’origine et les chromosomes 4, 15 et 20. Fradin et coll. (2010) ont noté que le gène candidat le plus puissant sur le chromosome 4 était l’HORLOGE, un gène qui code une protéine régulant le rythme circadien. Les gènes candidats les plus puissants pour le chromosome 15 étaient RASGRF1, un gène lié à la mémoire, et NRG4, neuréguline 4 et CHRNA3 /B4, récepteur cholinergique, ainsi que MTHF, un gène impliqué dans la régulation de la méthylation de l’ADN, et donc important pour les mécanismes épigénétiques. Le gène candidat le plus puissant pour le chromosome 20 était SNPH, gène syntaphiliynique qui produit une protéine qui contribue au développement du traitement synaptique des neurotransmetteurs. Fradin et coll. (2010) ont également trouvé des preuves suggérant d’autres régions de liaison spécifiques aux parents sur les chromosomes 1, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 17, et 21. Fradin et coll. (2010) ont conclu qu’en raison du « rôle potentiel de l’empreinte et d’autres mécanismes épigénétiques dans les troubles neuropsychiatriques tels que l’autisme, les régions identifiées sont de bons candidats pour l’évaluation des variantes fonctionnelles et leur relation avec les marques épigénétiques telles que le statut de méthylation sur l’ADN paternel et maternel » (p. 6).
Des preuves supplémentaires pour les facteurs épigénétiques sont venues de la recherche de Nguyen et al. (2010), qui a proposé que les mécanismes de régulation épigénétiques étaient importants dans la physiopathologie de l’autisme. Nguyen et coll. (2010) ont effectué des analyses neuropathologiques à partir des réseaux de tissus post-mortem du Programme de tissus Autism à San Diego, en Californie. Les chercheurs ont constaté une diminution de l’expression de deux protéines, RORA et BCL-2, dans les tissus du cervelet et du cortex frontal, et ont noté que l’expression des deux protéines aurait pu être régulée à la baisse par une méthylation aberrante. La BCL-2 est importante pour la survie cellulaire, et des études antérieures avaient rapporté une réduction de 30% de la protéine BCL-2 dans les lobes pariétaux et le cortex frontal supérieur des mâles autistes. La protéine RORA a de nombreuses fonctions, notamment la régulation de la survie et de la différenciation des cellules de Purkinje et la régulation du développement du cervelet.
Plusieurs théories d’une cause épigénétique de l’autisme ont été proposées. Nguyen et coll. (2010) ont conclu que les mécanismes épigénétiques dans l’autisme devraient être étudiés car les modifications épigénétiques « peuvent être influencées par l’exposition à des modulateurs biologiques et à des facteurs environnementaux between entre le génotype et les facteurs intrinsèques ou extrinsèques contribuant aux TSA » (p. 3049). Rogaev (2012) a émis l’hypothèse que les interactions génétiques–épigénomiques (IEG) étaient probablement des causes de schizophrénie et d’autisme. Rogaev (2012) a fait valoir que des modifications des transformations épigénomiques programmées au cours du développement ou des changements induits par l’environnement dans les processus épigénomiques modifieraient les régions génomiques qui étaient les cibles des processus épigénomiques, entraînant une transcription génétique altérée. Kopsida et coll. (2011) ont observé que « les changements induits par l’environnement dans les processus épigénomiques » pourraient être causés par un régime alimentaire maternel dépourvu d’acide folique, de vitamine B12 et de choline. L’absence de ces éléments alimentaires peut perturber les processus épigénétiques de méthylation de l’ADN et de modification des histones, altérant ainsi la fonction génique, entraînant une altération de la croissance et du développement du cerveau fœtal. Comme indiqué ci-dessus dans la discussion sur les facteurs prénataux, Schmidt et coll. (2011) ont signalé que les mères d’enfants autistes étaient moins susceptibles d’avoir pris des vitamines prénatales avant et pendant la grossesse que les mères d’enfants en développement. Schmidt et coll. (2011) ont trouvé des interactions significatives pour deux variantes génétiques et le risque d’autisme en l’absence de vitamines prénatales.
Kopsida et coll. (2011) ont proposé une cascade négative d’événements dans lesquels le régime alimentaire d’une mère, les infections, la toxicomanie, le stress et les traumatismes pourraient entraîner une expression placentaire déréglée d’une variété de gènes imprimés. Les gènes imprimés dérégulés du placenta, à leur tour, perturberaient le flux normal d’oxygène, de nutriments et d’hormones vers le fœtus, ce qui provoquerait alors une expression fœtale déréglée des gènes imprimés et perturberait ainsi les facteurs de croissance analogues à l’insuline. Des facteurs de croissance perturbés entraîneraient une restriction de la croissance fœtale, ce qui, à son tour, entraînerait l’autisme.
Dans une théorie différente de la causalité épigénétique de l’autisme, Ploeger, Raijmakers, van der Maas et Galis (2010) ont théorisé que l’autisme était le résultat d’une seule mutation ou d’une perturbation de l’environnement « pendant l’organogenèse précoce, le stade embryonnaire du jour 20 au Jour 40 après la fécondation » (p. 605). Ils ont fait valoir que, pendant cette période embryonnaire, l’interactivité entre les parties du corps rend l’embryon très vulnérable aux perturbations du développement. Ploeger et coll. (2011) ont soutenu que les preuves liant l’autisme à des déficits cérébraux variés, des anomalies structurelles majeures, des anomalies physiques mineures et de nombreuses conditions médicales soutenaient toutes la plausibilité de la fenêtre embryonnaire de 20 jours pour une insulte qui entraînerait des symptômes de l’autisme.
Ploeger et coll. (2011) ont théorisé que la perturbation du processus épigénétique d’impression était probablement la cause de l’insulte pendant la période de vulnérabilité de 20 jours. Ils ont estimé que les gènes imprimés sont importants dans le neurodéveloppement, sont exprimés au début de l’embryogenèse, sont associés à l’autisme et à la schizophrénie, sont hautement pléiotropes, peuvent expliquer les rapports sexuels dans l’autisme et peuvent donc être la principale source de perturbation dans cette période embryonnaire.
Résumé:Plus de données sont nécessaires pour comprendre les facteurs de risque épigénétiques
Certains des variants génétiques identifiés comme conférant un risque de symptômes de l’autisme ont été identifiés comme ayant des fonctions épigénétiques. Ceux-ci comprenaient PTEN, FMR1, MECP2, OXTR, RELN, UBE3A, CHD7 et un certain nombre d’autres gènes. Au chapitre 4, un certain nombre de gènes qui n’ont pas de fonction épigénétique mais qui ont été identifiés comme étant responsables des symptômes de l’autisme ont été décrits. Il s’agit de CNTNAP2, TSC1, TSC2, DHCR7, CACNA1C, NF1, DMD, ARX, CDKl5, FOXP1, GRIK2, FOXP2, SHANK2, A2BP1, SLC6A4, SHANK3, PTCHD1, SLC25A12, MET, AVPR1A et ITGB3. Les preuves considérables de gènes responsables des symptômes de l’autisme qui n’ont pas de fonction épigénétique suggèrent que les théories d’impression épigénétique de l’autisme proposées par Kopsida et al. (2011), Ploeger et coll. (2011), et d’autres ne seront pas en mesure de rendre compte de la majorité des cas d’autisme.
L’importance des facteurs de risque épigénétiques dans l’autisme peut être plus claire pour les gènes du métabolisme du folate, MTHFR, DHFR, TCN2, COMT, RFC et CBS. Le folate, une vitamine B, est crucial pour le développement du fœtus et doit être fourni par la mère. Schmidt et coll. (2011) ont signalé un lien entre le risque d’autisme, l’incapacité maternelle à prendre des vitamines avant et pendant la grossesse et trois variantes de gènes du métabolisme des folates. Parmi les mères qui n’avaient pas pris de vitamines, il y avait une augmentation de 4.5 taux de risque d’autisme chez les enfants de mères avec une variante MTHFR, un taux de risque accru d’autisme de 2,6 chez les enfants de mères avec une variante CBS et un taux de risque accru d’autisme de 7,2 chez les enfants avec une variante COMT. Ces preuves ont mis en évidence des liens de causalité significatifs entre l’environnement — la présence ou l’absence de folate — et des variantes des gènes MTHFR, COMT et CBS ayant des fonctions épigénétiques. Ces données suggèrent également qu’il pourrait y avoir d’autres interactions entre le gène à risque épigénétique et l’environnement qui pourraient être responsables des symptômes de l’autisme.
La complexité des fonctions épigénétiques de la protéine du gène MECP2 révèle la nécessité de mieux connaître les effets des gènes épigénétiques dans le cerveau. Guy, Cheval, Selfridge et Bird (2011) ont noté que l’effet de la carence en MeCP2 sur le cerveau « est mal compris à bien des égards et fait l’objet d’intenses recherches » (p. 633). Guy et coll. (2011) ont rapporté que les résultats suggèrent que MeCP2 a des effets globaux sur toute la chromatine, et ils ont identifié de nombreux partenaires protéiques pour MeCP2: HP1, mSin3a, cSki, YY1, Atrx, YB1, NcoR, Dnmt1, CoREST, CREB, Brahma, H3K9 et MTase. Les chercheurs ont déclaré que MeCP2 engage ses partenaires protéiques dans de nombreuses actions épigénétiques cruciales, notamment la modification de la fonction des histones et le silence des gènes. Ils ont également fourni des preuves suggérant que, malgré l’absence de protéine MeCP2, le cerveau se développe normalement. Les effets indésirables de l’absence de protéine MeCP2 se produisent plus tard, lorsque l’absence perturbe la synaptogenèse et les fonctions neuronales (Guy et al., 2011).
Étant donné que la complexité de la perturbation MeCP2 commence à peine à être comprise, il est clair qu’il n’y a pas suffisamment de preuves concernant les effets de la perturbation des processus épigénétiques dans le développement du cerveau fœtal pour développer un récit significatif de la causalité épigénétique de l’autisme.
