Charles Ier, roi d’Espagne, a été élu à la vacance laissée par la mort de son grand-père, Maximilien. Le Saint-Empire romain germanique avait ses racines dans le royaume carolingien du VIIIe siècle et depuis le XIIIe siècle, le droit d’élire l’empereur était dévolu à des princes sélectionnés. L’élection constitutionnelle de l’empereur était d’origine plus récente, datant de la Bulle d’Or de 1356. Au cours du XIVe siècle, trois dynasties rivales – le Luxembourg, les Habsbourg et les Wittelsbach bavarois – revendiquaient chacune le titulaire légitime du trône impérial, entraînant Rome dans le conflit et l’occasion des polémiques anti-papales de Marsiglio de Padoue et Guillaume d’Ockam, chacun ayant été fui sous le patronage du prétendant aux Wittelsbach, Louis de Bavière. La Bulle d’or établit des règles fixes pour l’élection de l’empereur, excluant à la fois l’intervention papale et les royaumes d’Autriche et de Bavière de l’élection. Il a nommé sept électeurs, quatre laïcs et trois ecclésiastiques: les archevêques de Cologne, de Trèves et de Mayence, et les souverains séculiers de Saxe (duc), de Brandebourg (margrave), de Bohême (roi) et du Palatinat du Rhin (comte).
L’élection du successeur de Maximilien fut vivement contestée. François Ier de France, de la lignée des Valois, était candidat, tout comme Henri VIII d’Angleterre brièvement. Rome a soutenu la candidature de Frédéric le Sage de Saxe, l’un des électeurs, croyant qu’il endiguerait la marée de la famille croissante des Habsbourg. Charles lui-même était de la famille des Habsbourg, mais il était également le petit-fils maternel d’une duchesse de Bourgogne (Pays-Bas et nord de la France) et le petit-fils maternel de Ferdinand et Isabelle, qui avaient uni la Castille et l’Aragon en un seul royaume espagnol. Par conséquent, il n’était pas seulement le roi d’Espagne, mais héritait également de la Bourgogne, de l’Autriche et même du royaume de Sicile. Cela fait de lui l’adversaire naturel de François Ier et par crainte de l’empiétement de Charles sur l’Italie, le pape se range du côté de la France contre le roi des Habsbourg. Cependant, Charles bénéficiait d’une immense richesse personnelle, sans parler du soutien des riches banquiers Fugger d’Augsbourg, et il put acheter le soutien de la majorité des électeurs pour assurer son accession au trône. L’inimitié entre Charles et Rome se poursuit, conduisant à son éventuel sac de la ville en 1527 et à l’emprisonnement du pape Clément VII.
L’objectif principal de Charles pour l’empire était de freiner l’avancée des forces turques musulmanes vers l’est. Cependant, pour ce faire, il a été contraint de faire face à la situation ecclésiastique divisant l’Europe chez Luther. Il a joué un rôle actif dans la tentative de résoudre la situation, d’offrir sa propre réfutation au célèbre discours de Luther à la Diète de Worms en 1521 à aider à négocier des tentatives d’établissement à Augsbourg en 1530 et à Ratisbonne en 1541, soutenant enfin les royaumes catholiques dans l’action militaire contre les forces protestantes lors de la guerre Schmalkaldique de 1546-47. La victoire y a conduit au célèbre intérim d’Augsbourg de 1548, qui visait à réconcilier les deux partis religieux par la force. Il a supervisé le traité de paix ultérieur en Westphalie en 1555, qui a donné aux dirigeants de l’Europe occidentale le ius reformandi – le droit de réformer leurs territoires et de les rendre luthériens, ou de rester catholiques. Charles a finalement abdiqué son trône en 1556 et s’est retiré dans un monastère pour étudier le reste de sa vie.
