Question clinique

Parmi les patients à haut risque d’événements cardiovasculaires, le traitement combiné à l’aspirine et au clopidogrel offre-t-il une plus grande protection contre les événements cardiovasculaires que l’aspirine seule?

Résultat

Parmi les patients à haut risque d’événements cardiovasculaires, l’association aspirine-clopidogrel n’a pas réduit de manière significative les taux d’IM, d’AVC ou de décès dus à des causes CV. Il y avait une augmentation des saignements avec un traitement combiné.

Points principaux

L’aspirine prévient certains événements cardiovasculaires (CV) chez les patients à haut risque, mais certainement pas tous. CAPRIE et d’autres essais ont démontré que l’inhibiteur du récepteur P2Y12, le clopidogrel, réduisait encore les taux d’événements CV. La thérapie combinée avec l’aspirine et le clopidogrel a été utilisée avec succès dans l’ACS dans CURE, CREDO, CLARITY-TIMI et COMMIT. On ne savait pas si les avantages de la double thérapie antiplaquettaire s’étendraient aux paramètres non ACS.

L’étude sur le Clopidogrel pour le risque Athérothrombotique Élevé et la Stabilisation, la Prise en charge et l’Évitement ischémiques (CHARISMA) a inclus 15 603 patients présentant une CAO stable ou présentant un risque élevé d’événements CV. Les patients ont été randomisés en association avec l’aspirine et le clopidogrel ou en monothérapie avec de l’aspirine et suivis prospectivement pour les événements CV, y compris l’IM, l’accident vasculaire cérébral ou le décès dû à une cause CV. Avec un suivi médian de 2,3 ans, les taux de résultats composites d’IM, d’AVC ou de décès liés au CV ont été observés à des taux similaires entre les groupes (6,8% vs 7,3%). Il y avait une augmentation des saignements dans le groupe de thérapie combinée.

Des analyses post-hoc de sous-groupes ont montré que chez les patients symptomatiques, les événements CV étaient moins fréquents avec un traitement d’association. En outre, la thérapie combinée a été associée à moins d’accidents vasculaires cérébraux non mortels par rapport à l’aspirine en monothérapie (2,4% vs 1,9%). Il n’y avait aucune différence dans les résultats entre les patients qui avaient déjà reçu un traitement antiplaquettaire et ceux qui ne l’avaient pas fait.

En pratique, une aspirine quotidienne à faible dose doit être envisagée pour tous les adultes de plus de 50 ans présentant des facteurs de risque d’événements CV. Les patients qui ont présenté un événement CV sous aspirine en monothérapie, ou ceux qui ont une allergie à l’aspirine, peuvent bénéficier du clopidogrel en monothérapie. Cependant, CHARISMA et d’autres études ont aidé à établir une double inhibition antiplaquettaire chez peu de patients autres que ceux après un pontage cardiaque ou la pose d’un stent coronaire. Une sous-étude des patients de CHARISMA a permis de soutenir l’hypothèse selon laquelle la double thérapie antiplaquettaire après un AIT / accident vasculaire cérébral peut être supérieure à la monothérapie.

Lignes directrices

Prévention primaire du CV ACCF /AHA (2009, adapté)

• Aspirine 75-162 mg / jour recommandée pour tous les patients atteints de maladie coronarienne sauf contre-indication (Classe 1, niveau A)
• Le Clopidogrel 75 mg une fois par jour est recommandé pour les patients intolérants ou allergiques à l’aspirine (classe I, niveau B)

MCV AHA et accident vasculaire cérébral prévention primaire (2014, adapté)

• Pour les patients présentant un AVC ischémique non cardioembolique ou un AIT, utiliser des agents antiplaquettaires plutôt qu’un anticoagulation orale (classe I; Niveau A).
• L’aspirine (50-325 mg / j) en monothérapie (Classe I; Niveau de preuve A) ou l’association d’aspirine 25 mg et de dipyridamole à libération prolongée 200 mg deux fois par jour (Classe I; Niveau B) est indiquée comme traitement initial après un AIT ou un AVC ischémique pour la prévention secondaire.
• Le clopidogrel (75 mg) en monothérapie est une option raisonnable pour la prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux à la place de l’aspirine ou de l’association aspirine / dipyridamole (Classe IIa; Niveau B). Cette recommandation s’applique également aux patients allergiques à l’aspirine.
• L’association de l’aspirine et du clopidogrel peut être envisagée pour une initiation dans les 24 heures suivant un avc ischémique mineur ou un AIT et pour une poursuite pendant 90 jours (classe IIb; Niveau B). (Nouvelle recommandation dans la mise à jour de 2014 en réponse aux résultats de l’essai CHANCE)
• L’association de l’aspirine et du clopidogrel, lorsqu’elle est amorcée quelques jours à quelques années après un accident vasculaire cérébral mineur ou un AIT et se poursuit pendant 2 à 3 ans, augmente le risque d’hémorragie par rapport à l’un ou l’autre des agents seuls et n’est pas recommandée pour la prévention secondaire à long terme de routine après un AVC ischémique ou un AIT (classe III; niveau A).

USPSTF Aspirin for CVD Prevention (2009, adapté)

• Recommande fortement l’utilisation de l’aspirine chez les hommes de 45 à 79 ans si la réduction du risque d’infarctus du myocarde l’emporte sur le risque de saignement gastro-intestinal. (Grade A)
• Recommande fortement l’utilisation de l’aspirine chez les femmes de 55 à 79 ans si la réduction du risque d’infarctus du myocarde l’emporte sur le risque de saignement gastro-intestinal. (Grade A)

ACCP prévention primaire et secondaire de la MCV (2012, adapté)

• Pour la prévention primaire de la maladie coronarienne, une faible dose d’aspirine (75-100 mg / jour est suggérée en l’absence de traitement chez les patients ≥50 sans maladie cardiovasculaire symptomatique. (Grade 2B)

Conception

• Étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo
• N= 15 603 patients présentant une maladie cardiovasculaire cliniquement évidente ou des facteurs de risque multiples
  • Clopidogrel plus aspirine (n= 7 802)
  • Placebo plus aspirine (n = 7 801)
• Suivi moyen: 28 mois
• Analyse: Intention de traiter

Population

Critères d’inclusion

• Âge ≥ 45 ans plus l’une des conditions suivantes:
  • Facteurs de risque athérothrombotiques multiples
  • Maladie coronarienne documentée
  • Maladie cérébrovasculaire documentée
  • Maladie artérielle périphérique symptomatique documentée

Critères d’exclusion

• La prise de médicaments antithrombotiques oraux ou d’AINS à long terme
• Avait établi des indications pour un traitement par le clopidogrel (comme un SCA récent)
• Devaient subir une revascularisation, ils ne pouvaient s’inscrire qu’après la procédure.

Caractéristiques de base

Les comparaisons sont aspirine/clopidogrel vs. de l’aspirine seule.

• Âge médian: 64 vs 64 ans
• Femmes: 29,7% vs 29,8%
• Sous-groupe d’inclusion
  • Maladie vasculaire documentée: 77,7% vs 78,1%
  • Facteurs de risque multiples: 21,3% vs 20,8%
  • Aucun des deux groupes: 1,0% vs 1,1%
• Utilisation initiale du médicament:
  • Diurétique: 48,2% vs 47,1%
  • Nitrate: 23,2% vs 24,1%
  • Bêta-bloquant: 55% vs 55,7%
  • Inhibiteur de l’ECA: 64% vs 64,6%
  • ARB: 25,5% vs 25,9%
  • Statine: 76,8% vs 76,9%
  • Antidiabétique: 41,8% vs 41.5%

Interventions

• Tous les patients ont reçu de l’aspirine de 75 à 162 mg par jour
• Randomisée pour recevoir soit du clopidogrel de 75 mg par jour, soit un placebo
• Tous les patients ont également reçu un traitement standard selon le cas (par exemple, statines et bêta-bloquants)
• Suivi à 1, 3 et 6 mois, puis tous les 6 mois jusqu’à la fin de l’essai.

Résultats

Les comparaisons sont une thérapie intensive par rapport à une thérapie standard.

Primary Outcomes

Primary efficacy end point (first occurrence of myocardial infarction, stroke or death from cardiovascular causes) 6.8% vs. 7.3% (RR 0.93; 95% CI 0.83-1.05; P=0.22) Myocardial Infarction 1.9% vs. 2.0% (RR 0.94; 95% CI 0.75-1.18; P=0.059) Stroke 1.9% vs. 2.4% (RR 0.79; 95% CI 0.64-0.98; P=0.03) NNT= 200 Death from cardiovascular causes 3.1% vs. 2.9% (RR 1.04; 95% CI (0.87-1.25; P=0.68) Severe bleeding (GUSTO definition) 1.7% vs. 1.3% (RR 1.25; 95% CI 0.97 -1.61; P=0.09) Moderate bleeding 2.1% vs. 1.3% (RR 1.62; 95% CI 1.27-2.08; P<0.001) NNH = 125

Résultats secondaires

Point final d’efficacité secondaire (première occurrence d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral, décès de causes cardiovasculaires ou hospitalisation pour angor instable, accident ischémique transitoire ou procédure de revascularisation) 16,7% vs 17,9% (RR 0,92; IC à 95%, 0,86-0,995; P = 0,04)

Analyse de sous-groupe

athérothrombose cliniquement évidente 6,9% contre 7,9% (RR 0,88; 95%, 0,77-0,998; P = 0,046)

Critiques

L’analyse du sous-groupe soutenant un bénéfice de la double thérapie antiplaquettaire chez les patients symptomatiques n’était pas planifiée à l’avance. Ces résultats doivent être considérés comme générateurs d’hypothèses compte tenu de leurs biais implicites.

Financement

• Sanofi-Aventis et Bristol-Myers Squibb

Pour en savoir plus

1. Pfeffer M, et al. « Le charisme des sous-groupes et les sous-groupes du CHARISME. » NEJM 2006; 355: 1744-1746.
2. 2.0 2.1 Correspondance: Clopidogrel pour la prévention des événements Athérothrombotiques. N Engl J Med 2006; 355:418-421.
3. Hankey G, et al. « Effet du clopidogrel plus AAS par rapport à l’AAS tôt après un AIT et un AVC ischémique: une sous-étude de l’essai CHARISMA. »Int J Stroke 2011; 6 (1): 3-9.
4. Redberg RF, et al. « ACCF/AHA 2009 performance measures for primary prevention of cardiovascular disease in adults. »Journal du Collège américain de cardiologie. 2009;54(14):1364-1405.
5. Kernan WN et al. Lignes directrices pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients ayant subi un AVC et un accident ischémique transitoire: lignes directrices pour les professionnels de la santé de l’American Heart Association / American Stroke Association. Avc 2014. 45:2160-236.
6. Centre national d’échange d’informations sur les lignes directrices.  » Résumé des lignes directrices: Aspirine pour la prévention des maladies cardiovasculaires: États-Unis Déclaration de recommandation du Groupe de travail sur les services préventifs. » Guideline.gov . Publié le 30/06/2009. Consulté le 09/09/2014.
7. Vandvik PO, et al. « Prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires: Thérapie antithrombotique et Prévention de la thrombose, 9e éd.: Directives de pratique clinique fondées sur des données probantes de l’American College of Chest Physicians. » Poitrine. 2012; 141 (2 sup): e637S-e668S.