Question

What happened to this once-promising class of drugs?

Response from Nancy H. Goodbar, PharmD Assistant Dean, Professional and Student Affairs; Associate Professor of Pharmacy Practice, Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Anderson J. Isaac, Candidat PharmD École de Pharmacie du Collège Presbytérien, Clinton, Caroline du Sud Katelyn E. Thomasson, Candidate PharmD École de Pharmacie du Collège Presbytérien, Clinton, Caroline du Sud Adrienne M. Wright, Candidate PharmD École de pharmacie du Collège Presbytérien, Clinton, Caroline du Sud

Les efforts visant à développer des médicaments qui augmentent les taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) sont enracinés dans l’hypothèse du HDL-C. Née en 1951 des recherches de Barr et de ses collègues et étayée plus tard par des preuves cliniques, telles que l’étude de Framingham, cette hypothèse suggère que lorsque le HDL-C augmente ou se maintient à des niveaux ou au-dessus des niveaux recommandés, le développement de l’athérosclérose est réduit et le risque cardiovasculaire diminue.

Étant donné que de faibles niveaux de HDL-C et des niveaux élevés de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) ont été corrélés avec des risques cardiovasculaires accrus, divers produits pharmacologiques ont été développés dans l’espoir de réduire la mortalité associée aux niveaux de LDL-C et de HDL-C qui ne sont pas dans les limites normales. Actuellement, les inhibiteurs de l’HMG-COA réductase (statines), les fibrates et les thiazolidinediones sont utilisés chez les patients présentant de faibles taux de HDL-C. Bien que ces produits pharmacologiques fournissent des augmentations modérées des niveaux de HDL-C, ils ne sont pas sans limites; ainsi, des recherches pharmaceutiques pour développer des produits supérieurs à ces approches sont en cours.

Au cours des dernières années, une classe de médicaments connus sous le nom d’inhibiteurs de la protéine de transfert d’ester de cholestéryle (CETP) a fait l’objet d’études pour leur potentiel d’augmentation des taux de HDL-C et, en fait, de réduction du risque cardiovasculaire.

Le CETP est une glycoprotéine qui facilite le transfert de l’ester de cholestérol et des triglycérides du HDL-C vers la lipoprotéine contenant de l’apolipoprotéine B, la lipoprotéine de très basse densité et le LDL-C. Avec l’inhibition du CETP, les niveaux de HDL-C sont susceptibles d’augmenter tandis que les niveaux de LDL-C diminuent.

Depuis la découverte des inhibiteurs du CETP, des études cliniques ont été menées pour évaluer leur innocuité et leur efficacité.

L’Evacétrapib, le torcétrapib et le dalcétrapib sont tous des inhibiteurs du CETP qui ont déjà demandé l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour les patients à risque d’événements cardiovasculaires et de faible C-HDL, mais leur développement a été interrompu après que la recherche clinique a montré un risque accru de mortalité, une équivalence du risque d’événements cardiovasculaires au placebo et / ou un manque de résultats cliniquement significatifs.

Malgré l’échec des premiers inhibiteurs du CETP sur le marché, la trajectoire de l’anacetrapib, un inhibiteur du CETP développé par Merck, était initialement plus prometteuse. Les premières recherches sur l’anacétrapib ont montré des augmentations significatives des taux de HDL-C de 95% à 118% et des diminutions significatives des taux de LDL-C de 29% à 37% par rapport au placebo. De plus, anacetrapib a été globalement bien toléré, sans différence significative d’effets indésirables par rapport au placebo. Cependant, ces études initiales n’ont pas été conçues pour évaluer l’impact de l’anacetrapib sur les événements cardiovasculaires axés sur le patient tels que l’infarctus du myocarde (IM), l’accident vasculaire cérébral ou le décès dû à des causes cardiovasculaires. L’essai REVEAL, qui a inclus plus de 30 000 patients atteints de maladies vasculaires athérosclérotiques, a été conçu pour évaluer le potentiel de l’anacetrapib pour améliorer les résultats cardiovasculaires. Sur une période médiane de suivi de 4,1 ans, les chercheurs ont constaté qu’en plus d’augmenter significativement le HDL-C et de diminuer le LDL-C, l’anacétrapib réduisait le risque d’un premier événement coronarien majeur de 9% et le risque de décès coronarien ou d’IM de 11% par rapport au placebo. Malgré des résultats positifs, Merck a finalement arrêté sa recherche d’approbation par la FDA pour anacetrapib. Bien que statistiquement significative, la réduction du risque cardiovasculaire rapportée dans l’essai REVEAL est au mieux modeste et, comme l’ont suggéré les chercheurs de l’essai REVEAL, s’explique probablement par une réduction du LDL-C plutôt que par une augmentation du HDL-C. L’absence d’améliorations cliniquement significatives des résultats secondaires, des problèmes d’innocuité potentiels et du coût de la mise sur le marché du médicament peut également avoir contribué à la décision de Merck de ne pas demander l’approbation réglementaire.

Fin de la route ?

Cela signifie-t-il la fin des inhibiteurs du CETP en tant que classe? Peut-être.

Actuellement, deux inhibiteurs du CETP sont toujours à l’étude. Dalcetrapid, qui n’avait pas de résultats positifs dans les études précédentes, est actuellement à l’étude pour la réduction du risque cardiovasculaire dans un essai de phase 3 de patients avec le génotype AA au SNP rs1967309. Le dépistage pharmacogénomique des patients dans des études antérieures sur cet inhibiteur du CETP a montré une association positive entre ce génotype et une réduction des événements cardiovasculaires. Le CKD-519, un autre inhibiteur du CETP, est en cours de développement par une société pharmaceutique coréenne.

Bien qu’il subsiste un certain espoir pour les inhibiteurs du CETP, la plus grande question est peut-être de savoir si les niveaux de HDL-C à eux seuls devraient être une cible du traitement médicamenteux.

Bien que les inhibiteurs du CETP aient entraîné des augmentations extrêmement importantes des taux de HDL-C, cela n’a pas donné de résultats cliniquement significatifs. De plus, certaines recherches suggèrent que des niveaux extrêmement élevés de HDL-C sont associés à un risque accru de mortalité. Enfin, bien que la recherche montre que les niveaux de HDL-C de > 40 mg / dL chez les hommes et > 50 mg / DL chez les femmes sont souhaitables, la plupart des directives de pratique clinique recommandent de ne pas cibler spécifiquement les faibles niveaux de HDL-C avec la pharmacothérapie, en particulier si les patients ne présentent aucun autre facteur de risque.

Pris ensemble, tout cela suggère que la recherche clinique sur les inhibiteurs restants du CETP ou toute autre intervention visant à augmenter le HDL-C devra établir clairement une réduction cliniquement significative des événements cardiovasculaires et / ou de la mortalité et un profil de sécurité favorable à long terme avant que les médicaments ciblant le HDL-C ne soient considérés comme des outils utiles pour la prise en charge de la dyslipidémie et des maladies cardiovasculaires.

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