PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Des études chez l’animal suggèrent que l’efficacité des vaccins VLPV L1 peut être médiée par le développement d’anticorps neutralisants IgG dirigés contre les protéines de capside HPV-L1 générées à la suite de la vaccination.

Études cliniques

Néoplasie intraépithéliale cervicale (CIN) de grade 2 et 3lesions ou adénocarcinome cervical in situ (AIS) sont les précurseurs immédiats et nécessaires du carcinome épidermoïde et de l’adénocarcinome du cou, respectivement. Il a été démontré que leur détection et leur retrait empêchentcancer. Par conséquent, CIN2 / 3 et AIS (lésions précancéreuses) servent de marqueurs de substitution pour la prévention du cancer du col utérin. Dans les études cliniques visant à évaluer l’efficacité de CERVARIX, les critères d’évaluation étaient les cas de CIN2 / 3 et d’AIS associés au VPH-16, au VPH-18 et à d’autres types de VPH oncogènes. Une infection persistante avecHPV-16 et HPV-18 qui dure 12 mois était également un critère d’évaluation.

L’efficacité de CERVARIX à la CIN2/3 ou aux EI confirmés préventivement a été évaluée dans le cadre de 2 études cliniques contrôlées randomisées en double aveugle portant sur un total de 19 778 femmes15 à 25 ans.

L’étude 1 (HPV 001) a inclus des femmes qui étaient négatives pour l’ADN HPV oncogène (types de HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,66, et 68) dans des échantillons cervicaux, séronégatifs pour les anticorps HPV-16 et HPV-18, et avaient une cytologie normale. Il s’agit d’une population présumée  » naïve  » sans infection actuelle au VPH au moment de la vaccination et sans exposition préalable au VPH-16 ou au VPH-18. Les sujets ont été enrôlés dans une étude de suivi prolongée (Extension de l’Étude1) pour évaluer l’efficacité à long terme, l’immunogénicité et la sécurité. Ces sujets ont été suivis jusqu’à 6,4 ans.

Dans l’étude 2 (HPV 008), les femmes ont été vaccinées quel que soit le statut de l’ADN du VPH baseline, le sérostat ou la cytologie. Cette étude reflète une population de femmes naïves (sans infection actuelle et sans exposition antérieure) ou naïves (avec infection actuelle et / ou exposition antérieure) au VPH. Avant la vaccination, des échantillons cervicaux ont été évalués pour l’ADN oncogène du VPH (types de VPH16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, et 68) et sérostats des anticorps HPV-16 et HPV-18.

Dans les deux études, des tests de types de VPH oncogènes ont été effectués à l’aide de la PCR SPF10-LiPA25 pour détecter l’ADN du VPH dans des échantillons de biopsie archivés.

Efficacité Prophylactique Contre les types de VPH 16 Et 18

Etude 2

Dans cette étude, les femmes ont été randomisées et vaccinées sans tenir compte du statut initial de l’ADN du VPH, du sérostat ou de la cytologie. Les femmes avec l’ADN HPV-16 ou HPV-18 présent dans les échantillons cervicaux de base (ADN HPV positif) à l’entrée de l’étude ont été considérées comme actuellement infectées par ce type spécifique de VPH. Si l’ADN du VPH n’a pas été détecté par PCR, les femmes ont été considérées comme négatives pour l’ADN du VPH. De plus, des échantillons cervicaux ont été évalués pour détecter des anomalies cytologiques et des tests sérologiques ont été effectués pour détecter les anticorps sériques anti-HPV-16 et anti-HPV-18 à la base. Les femmes présentant des anticorps sériques anti-VPH ont été considérées comme ayant une exposition précoce au VPH et caractérisées comme séropositives. Les femmes séropositives pour le VPH-16 ou le VPH-18, mais dont l’ADN est négatif pour ce sérotype spécifique, ont été considérées comme ayant éliminé une infection naturelle antérieure. Les femmes sansles anticorps dirigés contre le VPH-16 et le VPH-18 ont été caractérisés comme séronégatifs. Avant la vaccination, 73.6% des sujets étaient naïfs (sans infection actuelle et sans exposition précoce) au VPH-16 et/ou au VPH-18.

Les critères d’efficacité comprenaient l’évaluation histologique des lésions récancéreuses et dysplasiques (Grade 1, Grade 2 ou Grade 3 de la CIN), et des AIC. Les paramètres virologiques (ADN du VPH dans les échantillons cervicaux détectés par PCR) comprenaient une infection persistante de 12 mois (définie comme au moins 2 échantillons positifs pour le même type de VPH sur un intervalle minimum de 10 mois).

La cohorte selon le protocole (ATP) pour les analyses efficaces du VPH-16 et/ou du VPH-18 comprenait tous les sujets ayant reçu 3 doses de vaccine, pour lesquels des mesures du critère d’efficacité étaient disponibles et qui étaient négatifs et séronégatifs à l’ADN du VPH-16 et/ou du VPH-18 à l’inclusion et négatifs à l’ADN du VPH-16 et/ou du VPH-18 au mois 6 pour le type de VPH considéré dans l’analyse.Le comptage des cas pour la cohorte ATP a commencé le jour 1 après la troisième dose de vaccine. Cette cohorte comprenait des femmes présentant une cytologie normale ou de bas grade (anomalies cytologiques, y compris des cellules épidermoïdes atypiques de signification indéterminée ou des lésions intraépithéliales épidermoïdes de bas grade) à la base et excluait les femmes présentant une cytologie de haut grade.

La cohorte vaccinée totale (TVC) pour chaque analyse efficace comprenait tous les sujets ayant reçu au moins une dose du vaccin, pour lesquels des mesures d’évaluation de l’efficacité étaient disponibles, indépendamment de leur statut d’ADNHPV, de leur cytologie et de leur sérostat au départ. Cette cohorte comprenait des femmesavec ou sans infection actuelle au VPH et/ou exposition antérieure. Le comptage des cas pour la TVC a commencé le jour 1 après la première dose.

La TVC naïve est un sous-ensemble de la TVC dont la cytologie était normale et dont l’ADN du VPH était négatif pour 14 types de VPH oncogènes et séronégatifs pour les HPV-16 et HPV-18 au départ.

L’analyse finale prédéfinie a été déclenchée par un événement, c’est-à-dire effectuée lorsqu’au moins 36 cas CIN2/3 ou AIS associés au VPH-16 ou au VPH-18 ont été comptabilisés dans la cohorte ATP. Le suivi moyen après la première dose était d’environ 39 mois et comprenait environ 3 300 femmes qui ont terminé la visite du mois 48.

L’analyse de fin d’étude prédéfinie a été réalisée à la fin de la période de suivi de 4 ans (c’est-à-dire après que tous les sujets ont terminé la 48e visite) et a inclus tous les sujets du CTV. Le suivi moyen après la première dose était d’environ 44 mois et comprenait environ 15 600 femmes qui ont terminé la visite du mois 48.

CERVARIX s’est révélé efficace dans la prévention des lésions pré-cancéreuses ou des EI associées au VPH-16 ou au VPH-18 (tableau 5).

Tableau 5:Efficacité de CERVARIX contre les Lésions histopathologiques Associées au VPH-16 ou au VPH-18 chez les femmes âgées de 15 à 25 ans (Selon la cohorte du protocole) (Étude 2)

Les sujets qui étaient déjà infectés par un type vaccinal de VPH (16 ou 18) avant la vaccination ont été protégés contre les lésions précancéreuses ou les EI et l’infection causée par l’autre type vaccinal de VPH.

La réponse immunitaire à la suite d’une infection naturelle ne confère pas de manière fiable une protection contre de futures infections. Parmi les sujets ayant reçu 3 doses de CERVARIX et qui étaient séropositifs à l’inclusion et DNAnégatifs pour le VPH-16 ou le VPH-18 à l’inclusion et au 6e mois, CERVARIX a réduit l’incidence de l’infection persistante à 12 mois de 95,8 % (IC à 96,1 %: 72,4, 99,9) dans l’analyse finale; ces résultats ont été confirmés dans l’analyse de fin d’étude (94,0 %). Cependant, le nombre de cas de CIN2/3 ou d’EI était trop important dans ces analyses pour déterminer l’efficacité contre les paramètres histopathologiques dans cette population.

Étude 1 Et Extension de l’étude 1

Dans une deuxième étude contrôlée randomisée en double aveugle (Étude 1), l’efficacité de CERVARIX dans la prévention des infections persistantes et persistantes à HPV-16 ou HPV-18 a été comparée à l’hydroxyde d’aluminium control chez 1 113 femmes âgées de 15 à 25 ans. La population était naïve pour une infection oncogène actuelle au VPH ou une exposition antérieure au VPH-16 et au VPH-18 au moment de la vaccination (cohorte totale). Un total de 776 sujets ont été inclus dans l’étude de suivi prolongée (Extension de l’étude 1) pour évaluer l’efficacité à long terme, l’immunogénicité et la sécurité de CERVARIX. Ces sujets ont été suivis jusqu’à 6,4 ans.

Dans l’étude 1 et l’extension de l’étude 1, avec jusqu’à 6,4 ans de retard (moyenne de 5,9 ans), chez des femmes naïves de 15 à 25 ans, l’efficacité contre CIN2/3 ou les EI associés au VPH-16 ou au VPH-18 était de 100 % (IC à 98,67 % : 28,4 100). L’efficacité contre l’infection persistante à 12 mois par le VPH-16 ou le VPH-18 était de 100% (IC à 98,67%: 74,4, 100). L’intervalle de confiance reflété dans cette analyse finale résulte de l’ajustement statistique des analyses précédemment effectuées.

Efficacité Contre Les Types De VPH 16 Et 18, Indépendamment de L’Infection Actuelle Ou De L’Exposition Antérieure au VPH-16 Ou Au VPH-18

Étude 2

L’étude a porté sur des femmes sans égard au statut de l’ADN du VPH (infection actuelle) et au sérostatus (exposition antérieure) aux types de vaccins HPV-16 ou HPV-18 au départ. Les analyses d’efficacité comprenaient des lésions survenant chez des femmesdans l’état initial de l’ADN et du sérostat, y compris les infections au VPH présentes lors de la première vaccination et celles provenant d’infections acquises après la dose 1.In cette population, qui comprend des femmes naïves (sans infection actuelle et exposition préalable) et non naïves, CERVARIX s’est révélée efficace dans la prévention des lésions pré-cancéreuses ou des EI associées au VPH-16 ou au VPH-18 (tableau 6).

Cependant, chez les femmes dont l’ADN du VPH est positif quel que soit le taux sérostatique à l’inclusion, il n’y a pas eu de preuve claire d’efficacité contre les lésions précancéreuses ou les EI associées au VPH-16 ou au VPH-18 (tableau 6).

Tableau 6: Efficacy of CERVARIX against DiseaseAssociated with HPV-16 or HPV-18 in Females 15 through 25 Years of Age,Regardless of Current or Prior Exposure to Vaccine HPV Types (Study 2)

	Final Analysis					End-of-Study Analysis
	CERVARIX		Controla		% Efficacy (96.1% CI)b	CERVARIX		Controla		% Efficacy (95% CI)
	N	n	N	n		N	n	N	n
CIN1/2/3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	3	5,436	85	96.5 (89.0, 99.4)	5,466	5	5,452	141	96.5 (91.6, 98.9)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	90	592	92		642	99	593	101
Regardless of Baseline Statuse	8,667	107	8,682	240	55.5f (43.2, 65.3)	8,694	121	8,708	324	62.9f (54.1, 70.1)
CIN2/3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	1	5,436	63	98.4 (90.4, 100)	5,466	1	5,452	97	99.0 (94.2, 100)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	74	592	73		642	80	593	82
Regardless of Baseline Statuse	8,667	82	8,682	174	52.8f (37.5, 64.7)	8,694	90	8,708	228	60.7f (49.6, 69.5)
CIN3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	0	5,436	13	100 (64.7, 100)	5,466	0	5,452	27	100 (85.5, 100)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	41	592	38		642	48	593	47
Regardless of Baseline Statuse	8,667	43	8,682	65	33.6f (-1.1, 56.9)	8,694	51	8,708	94	45.7f (22.9, 62.2)
CI = Confidence Interval; n = Number of histopathologicalcases associated with HPV-16 and/or HPV-18. Le tableau n’inclut pas les maladies dues à des types de VPH non vaccinaux. un groupe témoin du vaccin contre l’hépatite A. b L’intervalle de confiance de 96,1 % reflété dans l’analyse finalerésultats de l’ajustement statistique pour l’interimanalyse précédemment réalisée. c naïve TVC: Comprend tous les sujets vaccinés (qui ont reçu au moins une dose de vaccin) ayant une cytologie normale, dont l’ADN du VPH était négatif pour les types de VPH 14 oncogènes et séronégatifs pour les HPV-16 et HPV-18 à l’inclusion (N).Le comptage des cas a commencé le jour 1 après la première dose. Sous-ensemble dTVC: Comprend tous les sujets vaccinés (qui ont reçu au moins une dose du vaccin) dont l’ADN du VPH était positif pour le VPH-16 ou le VPH-18irrespectif du sérostat à l’inclusion (N). Le comptage des cas a commencé le jour 1après la première dose. e TVC: Comprend tous les sujets vaccinés (qui ont reçu au moins une dose de vaccin), indépendamment du statut de l’ADN du VPH et du sérostat au départ (N).Le comptage des cas a commencé le jour 1 après la première dose. L’efficacité vaccinale observée comprend l’efficacité prophylactique du CERVARIX et l’impact du CERVARIX sur l’évolution des infections présentes lors de la première vaccination.

Efficacité Contre La Maladie Cervicale Quel Que soit le Type de VPH, Quelle que soit L’Infection Actuelle Ou Antérieure Par Des Types de VPH Vaccinés Ou Non vaccinés

Étude 2

L’impact de CERVARIX sur la charge globale de la maladie cervicale liée au VPH résulte d’une combinaison de efficacité prophylactique contre les types de VPH HPV-16, HPV-18 et HPV non vaccinés et contribution à la maladie.

Dans la population naïve au VPH oncogène (naïve de TVC), CERVARIX a réduit l’incidence globale de CIN1/2/3 ou AIS, CIN2/3 ou AIS ETCIN3 ou AIS quel que soit le type d’ADN du VPH dans la lésion (tableau 7). Dans la population de femmes naïves et non naïves (TVC), l’efficacité du vaccin contre la CIN1/2/3 ou l’AIS, la CIN2/3 ou l’AIS et la CIN3 ou l’AIS a été démontrée chez toutes les femmes sans rapport avec le type d’ADN du VPH dans la lésion (tableau 7).

Tableau 7: Efficacité de CERVARIX dans la Prévention des CIN orAIS Quel que soit le Type de VPH chez les femmes âgées de 15 à 25 ans, Quelle que soit l’Infection Actuelle ou Antérieure par des types vaccinaux ou Non vaccinaux (Étude 2)

Des analyses de fin d’étude ont été effectuées pour évaluer l’impact de CERVARIX sur CIN2/3 ou les EI en raison de types spécifiques de VPH non vaccinaux. L’ATPCOORT pour ces analyses incluait tous les sujets, indépendamment du sérostat, qui avaient reçu 3 doses de CERVARIX et dont l’ADN était négatif pour le type spécifique de VPH atbaseline et le mois 6. Ces analyses ont également été menées dans la population naïve de TVC.

Immunogénicité

Le titre anti-HPV minimal conférant une efficacité protectrice n’a pas été déterminé.

La réponse anticorps au HPV-16 et au HPV-18 a été mesurée à l’aide d’un test ELISA de liaison spécifique au type (développé par GlaxoSmithKline) et d’un test de neutralisation à base d’abseudovirion (PBNA). Dans un sous-ensemble de sujets testés pour HPV-16 et HPV-18, il a été démontré que l’ELISA était en corrélation avec le PBNA. Les échelles de ces essais sont propres à chaque type de VPH et à chaque essai, de sorte que la comparaison entre les types ou les essais de VPH n’est pas appropriée.

Durée de la Réponse immunitaire

La durée de l’immunité suivant un calendrier complet d’immunisation avec CERVARIX n’a pas été établie. Dans les études 1 et 1Extension, la réponse immunitaire contre le VPH-16 et le VPH-18 a été évaluée jusqu’à 76 mois après la dose 1, chez les femmes âgées de 15 à 25 ans.Les titres moyens géométriques induits par le vaccin (TMG) pour le VPH-16 et le VPH-18 ont culminé au mois 7 et ont ensuite atteint un plateau qui s’est maintenu du mois 18 au mois 76. À tous les points de temps, > 98 % des sujets étaient séropositifs pour les deux HPV-16 (≥8 EL.U./mL, la limite de détection) et HPV-18 (≥7EL.U./mL, la limite de détection) par ELISA.

Dans l’étude 2, l’immunogénicité a été mesurée par les séropositivityrates et les MGT pour ELISA et PBNA (tableau 8). La cohorte de l’ATP pour l’immunogénicité incluait tous les sujets évaluables pour lesquels des données concernant les mesures du point de départ de l’immunogénicité étaient disponibles. Ceux-ci comprenaient des sujets pour lesquels des résultats d’analyse étaient disponibles pour des anticorps dirigés contre au moins un type de vaccin.Les sujets qui ont contracté une infection à HPV-16 ou à HPV-18 au cours de l’essai ont été exclus.

Tableau 8: Persistance des Titres Moyens Géométriques Anti-VPH (GMT) et des Taux de Séropositivité pour le VPH-16 et le VPH-18 chez les Femmes Séronégatives initiales de 15 à 25 Ans (Cohorte selon le Protocole pour l’Immunogénicité) (Étude 2)

Pontage de L’efficacité Des Femmes aux Adolescentes

L’immunogénicité de CERVARIX a été évaluée dans 3 études cliniques portant sur 1 275 filles de 9 à 14 ans âge qui a reçuau moins une dose de CERVARIX.

L’étude 3 (HPV 013) était une étude contrôlée randomisée en double aveugle dans laquelle 1 035 sujets ont reçu CERVARIX et 1 032 sujets ont reçu un vaccin contre l’hépatite A 360 EL.U. en tant que vaccin témoin avec un sous-ensemble de sujets évalués pour leur immunogénicité. Tous les sujets initialement séronégatifs du groupe ayant reçu CERVARIX étaient séropositifs après la vaccination, c’est-à-dire présentaient des taux d’anticorps supérieurs à la limite de détection du test à la bothHPV-16 (≥8 EL.U./mL) et HPV-18 (≥7 EL.U./mL) antigènes. Les MGT pour les anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 chez des sujets initialement séronégatifs sont présentés dans le tableau 9.

Tableau 9: Titres Moyens géométriques (GMT) aux mois 7 et 18 pour les femmes Séronégatives initiales de 10 à 14 ans (Cohorte selon le Protocole pour l’immunogénicité) (Étude 3)

Dans l’étude 4 (HPV 012), l’immunogénicité du cervarixadministré chez les filles de 10 à 14 ans a été comparée à celle des infimes de 15 à 25 ans. La réponse immunitaire chez les filles âgées de 10 à 14 ans mesurée un mois après la dose 3 n’était pas inférieure à celle observée chez les femelles âgées de 15 à 25 ans pour les antigènes HPV-16 et HPV-18 (Tableau10).

Tableau 10: Titres Moyens Géométriques (GMT) et Taux de séropositivité au mois 7 pour les Femmes Séronégatives initiales de 10 à 14 Ans par rapport aux femmes de 15 à 25 ans (Selon le protocole pour l’immunogénicité) (Étude 4)

Dans l’étude 5, une analyse post-hoc a comparé l’immunogénicité de CERVARIX administrée aux filles de 9 à 14 ans (n = 68) à celle des femmes de 15 à 25 ans (n= 114). Chez ces sujets séronégatifs à l’origine, la réponse immunitaire chez les filles de 9 à 14 ans mesurée un mois après la dose 3 n’était pas inférieure à celle observée chez les femmes de 15 à 25 ans pour les antigènes HPV-16 et HPV-18. Les MGT pour les anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 au mois 7 étaient de 22 261,3 EL.U./mL et 7 398,8 EL.U. / mL, respectivement, chez les filles de 9 à 14 ans et 10 322,0 EL.U./mL et 4 261,5EL.U. / mL, respectivement, chez les femmes de 15 à 25 ans.

Sur la base de ces données d’immunogénicité, l’efficacité deCERVARIX est déduite chez les filles de 9 à 14 ans.