Transduction de signal et Hétérodimère Ig-α/β (CD79a/CD79b)

Le composant de transduction de signal hétérodimérique du complexe BCR associé au mIg a été désigné CD79. Il est composé d’un hétérodimère Iga (CD79a) et Igß (CD79b). CD79 est responsable du transport du mIg à la surface de la cellule et de la transduction des signaux BCR dans la cellule.43,44

CD79a/Iga est codé par CD79a/MB-1 (chromosome 19q13.2) sous la forme d’une glycoprotéine de 226 acides aminés d’environ 47 kDa. Le poids moléculaire exact dépend de l’étendue de la glycosylation. CD79b/B29 (chromosome 17q23) code pour CD79b/Igß, qui est une glycoprotéine de 229 acides aminés d’environ 37 kDa. CD79a et CD79b partagent une structure exon–intron, qui est similaire à celle des gènes qui codent les molécules de corécepteurs CD3 TCR. Ces similitudes suggèrent que les corécepteurs BCR et TCR sont la descendance d’un gène ancestral commun. Iga et Igß contiennent tous deux un seul domaine IgSF Ig (type de résidu C 111 pour Iga et type de résidu V 129 pour Igß). Chacun contient également un domaine transmembranaire hautement conservé et une queue cytoplasmique en acides aminés 61 (Iga) ou 48 (Igß) qui présente également une conservation évolutive des acides aminés frappante.

L’Iga et l’Igß sont exprimées par les premiers progéniteurs de lymphocytes B engagés avant le réarrangement de la chaîne Igµ H. L’hétérodimère CD79 a été observé à la surface des premiers progéniteurs des lymphocytes B en l’absence d’Igµ, bien qu’aucune protéine ne soit nécessaire pour que les progéniteurs s’engagent dans la lignée des lymphocytes B.45 Plus tard dans le développement, les Iga et les Igß sont coexprimées avec les Ig de tous les isotypes à la surface des lymphocytes B en tant que complexe BCR mature.43 Les protéines CD79 sont spécifiques de la lignée B et sont exprimées tout au long de la lymphopoïèse B. Cela a conduit à leur utilisation comme marqueurs pour l’identification des néoplasmes des cellules B.46,47

La capacité de signalisation de l’Iga et de l’Igß réside dans un motif d’activation à base de tyrosine (ITAM) immunorécepteur qui a la séquence consensus de D/IxxYxxL(x)7YxxL, où x est un acide aminé quelconque. Des ITAM similaires se trouvent également dans le domaine cytoplasmique des molécules qui s’associent et signalent le récepteur de l’antigène des lymphocytes T (CD3) et certains récepteurs Fc (chapitre 15). La phosphorylation des deux tyrosines dans les deux ITAMs Iga /β est considérée comme une étape initiale obligatoire dans la propagation de l’engagement des récepteurs antigéniques vers le noyau cellulaire.44,48

Les ITAM phosphorylés à la tyrosine servent de sites de liaison efficaces pour les domaines d’homologie Src 2 (SH2), qui sont présents dans un grand nombre de molécules de signalisation cytosolique. La question de savoir si Iga et Igß apportent des contributions qualitativement différentes à la signalisation BCR ou si elles sont fonctionnellement redondantes reste floue, car des preuves existent pour étayer les deux points de vue. De plus, le degré élevé de conservation évolutive au sein de la partie non-ITAM des domaines cytoplasmiques suggère des rôles de signalisation supplémentaires, encore non caractérisés, pour les queues cytoplasmiques de ces molécules au-delà de la signalisation positive via les ITAM.

Iga et Igß sont associées de manière covalente par un pont disulfure via des résidus de cystéine qui existent dans les domaines extracellulaires IgSF des deux molécules. L’association de l’hétérodimère Iga/β avec l’Ig liée à la membrane se produit par interaction au sein des domaines transmembranaires de ces protéines.43 Le complexe BCR à cœur est constitué d’une seule molécule d’Ig associée à un seul hétérodimère Iga/β (H2L2/Iga/Igß) (Fig. 4.11).49

Un modèle courant pour l’initiation de signaux provenant du BCR (voir Fig. 4.11) propose que les antigènes induisent le regroupement des complexes BCR, augmentant leur densité locale. L’augmentation de la densité conduit au transfert de groupements phosphates sur les résidus tyrosine des motifs Iga/β ITAM.44,48

Les tyrosines kinases de la famille des Src, dont LYN, FYN et BLK sont le plus souvent impliquées, seraient responsables de la phosphorylation de l’ITAM lors de l’agrégation d’Iga/β. Il a été démontré qu’ils s’associent physiquement à l’hétérodimère. Il a été suggéré que seule une fraction des tyrosines kinases de la famille Src est associée à l’hétérodimère Iga/β et, lors de l’agrégation, aux hétérodimères juxtaposés du transphosphorylate. Cependant, le mécanisme exact par lequel Iga /β subit une phosphorylation initiale de la tyrosine après l’engagement de l’antigène reste incertain. Indépendamment du mécanisme, les ITAM phosphorylés servent ensuite de sites d’amarrage à haute affinité pour les molécules effectrices cytosoliques qui abritent des domaines SH2. Le recrutement de la tyrosine kinase SYK, via ses domaines tandem SH2, en ITAMs Ig-α / β doublement phosphorylés est considéré comme une étape suivante dans la propagation d’un signal médié par le BCR. L’association de SYK avec la BCR conduit à sa phosphorylation ultérieure de la tyrosine par la famille Src ou d’autres tyrosines kinases Syk, augmentant encore l’activité de la kinase. Ensemble, les actions concertées des tyrosines kinases de la famille des protéines Syk et Src activent diverses voies de signalisation intracellulaires pouvant conduire à la prolifération, à la différenciation ou à la mort de la cellule.50