La cathepsine L, une endopeptidase lysosomale exprimée dans la plupart des cellules eucaryotes, fait partie de la famille des protéinases de type papaïne.La 1-3 cathepsine L joue un rôle majeur dans le traitement des antigènes, l’invasion et les métastases tumorales, la résorption osseuse et le renouvellement des protéines intracellulaires et sécrétées impliquées dans la régulation de la croissance.4-6 Bien que communément reconnue comme une protéase lysosomale, la cathepsine L est également sécrétée. Cette protéase à large spectre est puissante pour dégrader plusieurs protéines extracellulaires (laminines, fibronectine, collagènes I et IV, élastine et autres protéines structurelles des membranes basales) ainsi que des protéines sériques et des protéines cytoplasmiques et nucléaires.3,7,8

Le gène de la cathepsine L est activé par une variété de facteurs de croissance (PDGF et EGF), de promoteurs tumoraux (y compris v-ras, v-src et v-mos) et de seconds messagers (AMPc).4,9-12 L’expression des cathepsines est régulée par des inhibiteurs naturels des cathepsines, y compris les pro-peptides des protéases à cystéine de type papaïne, les cystatines 13, les cystatines 14,15 et l’antigène de carcinome épidermoïde Stefin B.16, 17 (SSCA) 18 et les c-Haras humains p21 (liés à la cystatine b) inhibent spécifiquement la cathepsine L.19 Le pro-morceau de défensines conservé de type cathéline (petit antimicrobien cationique peptides), qui n’est éliminé que lors de la libération de granulés, inhibe également la cathepsine L.20

Contrairement aux formes précurseurs des autres membres de la famille de la papaïne, la pro-cathepsine L de 43 kDa elle-même est sécrétée par diverses cellules. La pro-cathepsine L est la principale protéine excrétée des fibroblastes de souris transformés de manière maligne et est également l’une des principales protéases acides de cystéine dans les cellules de mammifères.2 La conversion de la pro-enzyme à la forme mature de la cathepsine L est influencée par le contact cellule-cellule et les composants de la matrice extracellulaire (ECM) tels que le sulfate d’héparine et les glycosaminoglycanes.5 La régulation du gène de la cathepsine L et les fonctions extracellulaires de la pro-cathepsine L sécrétée sont étroitement couplées.2

La cathepsine L peut favoriser l’invasion des cellules tumorales et les métastases en catalysant la dégradation de la matrice interstitielle et des membranes basales, permettant ainsi aux cellules cancéreuses d’envahir localement et de métastaser vers des sites éloignés. Plusieurs lignées cellulaires formant des tumeurs sont connues pour produire de la cathepsine L.21 Le taux d’ARNm de la cathepsine L est lié au potentiel métastatique in vivo de cellules transformées de manière maligne.22 L’inhibition de l’ARN antisens de l’expression de la cathepsine L réduit la tumorigénicité dans deux lignées cellulaires malignes (cellules SP du myélome et cellules L), suggérant que la cathepsine L est un facteur critique de la croissance tumorale.23 Le clivage de la cathepsine L active l’activateur du plasminogène de type urokinase (uPA) par hydrolyse.24

Les protéases participent à la dégradation des tissus et au remodelage de l’ECM au sommet du follicule pré-ovulatoire, conduisant finalement à une rupture folliculaire sur le bord externe de l’ovaire et à la libération de l’ovocyte mature.25 La cathepsine L et l’ADAMTS1 peuvent jouer un rôle critique dans les événements protéolytiques du processus d’ovulation.26 La cathepsine L est induite dans les cellules de la granulosa des follicules en croissance par l’hormone folliculo-stimulante. Des taux élevés d’ARNm de la cathepsine L sont également induits par l’hormone lutéinisante de manière dépendante des récepteurs de la progestérone dans les follicules pré-ovulatoires.

Les théories actuelles suggèrent que l’emphysème pulmonaire se développe en raison de la perte progressive ou du dérangement de l’élastine pulmonaire par un processus médié par des enzymes élastinolytiques (y compris les cathepsines B, H, K, L et S) dérivées des macrophages alvéolaires.27-30 La cathepsine L inactive protéolytiquement l’inhibiteur sécrétoire de la leucoprotéine (SLPI), l’alpha1-antitrypsine et deux inhibiteurs majeurs de la protéase des voies respiratoires.31 Ces observations, combinées à la mise en évidence d’une activité accrue de la cathepsine L dans le liquide de revêtement épithélial des poumons des patients atteints d’emphysème, ont conduit à suggérer que cette enzyme pourrait être importante dans la progression de cette maladie.

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