Résumé

Les glycosides cardiaques (auxquels appartient une classe de médicaments nommés cardénolides) sont utilisés depuis des siècles pour traiter l’insuffisance cardiaque. La digoxine, obtenue à partir de Digitalis lanata, est la forme de glycoside cardiaque la plus couramment prescrite car elle est active par voie orale. Un certain nombre de rapports ont déjà souligné le rôle potentiel des stéroïdes cardiotoniques en tant qu’agents anticancéreux précieux, comme par exemple par Stenkvist pour les patientes atteintes d’un cancer du sein (Anti-Cancer Drugs 2001). Un extrait éthanolique de laurier-rose de Nerium enrichi en oléandrine (Xenavex) entre maintenant dans les essais cliniques de phase I/II. Nous avons découvert un nouveau cardénolide (2″-oxovoruscharine) dans une plante africaine (Van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). La dose maximale tolérée aiguë (DMT) chez la souris pour la 2″-oxovorusharine est similaire à la DMT aiguë observée pour d’autres glycosides cardiaques comme l’ouabaïne, la digitoxine et l’oléandrine, c’est-à-dire comprise entre 5 et 10 mg/kg, et conduisant donc à de faibles indices thérapeutiques in vivo. Nous avons réussi, grâce à la chimie médicinale, à réduire de plus de dix fois cet indice MTD pour la 2″-oxovorusharine tout en gardant intacte son activité antitumorale exceptionnelle, augmentant ainsi de dix fois l’indice thérapeutique potentiel de ce nouveau composé hémisynthétique que nous avons nommé UNBS1450 (Van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). Nous détaillons ici les données in vivo obtenues avec ce composé dans 11 modèles de xénogreffe humaine (5 sous-cutanées et 6 orthotopiques) à partir de 8 types histologiques. L’activité antitumorale induite par UNBS1450 a été analysée en termes d’inhibition de la croissance tumorale dans le cas de modèles de xénogreffe sous-cutanée et en termes d’augmentation des périodes de survie de souris immunodéficientes porteuses de tumeurs dans le cas de modèles de xénogreffe orthotopique. Les doses actives in vivo utilisées pour le traitement chronique par UNBS1450 variaient entre 5 et 10 mg, soit en dessous du dixième de la valeur de la DMT. UNBS1450 était actif i.p., i.v. and orally. UNBS1450 was more active than taxol, oxaliplatin and irinotecan in NSCLC xenografts, than mitoxantrone in prostate xenografts and than temozolomide in glioblastoma xenografts. UNBS1450 was as active as adriamycin and irinotecan in breast and melanoma xenografts respectively. UNBS1450 was either weakly or not active in head and neck and pancreas cancer xenografts. UNBS1450 significantly synergized the anti-tumor effects of irinotecan in an orthotopic colon cancer xenograft. Le mécanisme d’action général qui peut être associé aux effets antitumoraux médiés par UNBS1450 est lié à la désorganisation du cytosquelette d’actine qui se produit par la liaison de UNBS1450 à la pompe à sodium au niveau de la membrane cellulaire, un processus qui génère une augmentation soutenue de la concentration intracellulaire de calcium. UNBS1450 peut ainsi être considéré comme un médicament anti-migrateur (car le cytosquelette d’actine est essentiel à la migration des cellules cancéreuses) et cytostatique (car le cytosquelette d’actine est essentiel lors de la cytokinèse).