Les carbapénèmes sont de puissants antibiotiques β-lactames utilisés pour traiter les infections graves en milieu hospitalier. Par rapport aux pénicillines, aux céphalosporines ou aux inhibiteurs de la β-lactame / β-lactamase, elles ont un large spectre antimicrobien qui comprend des bactéries Gram positives (par exemple, imipénème, doripénème) et Gram négatives (par exemple, méropénème, ertapénème). L’imipénème et le méropénème ont une meilleure activité contre P. aeruginosa, tandis que l’imipénème et le doripénème ont une meilleure activité que le méropénème contre Acinetobacter baumannii. Le doripénème a la CMI la plus faible contre P. aeruginosa et A. baumannii par rapport à l’imipénème et au méropénème, et il est le moins sensible à l’hydrolyse par les carbapénémases.
Pour agir sur les PBP, les carbapénèmes doivent pénétrer dans la paroi des bactéries à Gram négatif par des protéines de la membrane externe (porines). Se liant à différents PBP, ils inhibent la synthèse de la paroi cellulaire conduisant finalement à la mort de la bactérie.
La résistance aux carbapénèmes chez les bactéries à Gram négatif peut être la conséquence de la production d’une β-lactamase, de l’expression des pompes d’efflux, de la perte de porines et d’altérations des PBP. Étant donné que les β-lactames, y compris les composés de type carbapénème, sont des produits naturels de plusieurs bactéries et champignons environnementaux, on suppose que d’autres bactéries ont commencé à produire leur β-lactamase intrinsèque pour leur donner un avantage sélectif pour la survie. Ainsi, plusieurs gènes codant différentes carbapénémases peuvent être trouvés chez des bactéries environnementales comme Bacillus anthracis, Serratia fonticola, Pseudomonas cepacia ou Acinetobacter spp. dans le cadre de leur chromosome. Une autre étape de cette évolution de la résistance a été la fuite des gènes codant pour la carbapénémase vers des éléments génétiques mobiles (plasmides, transposons), ce qui a permis de réussir la propagation horizontale des gènes de résistance, même entre différents genres.
Depuis cette découverte, les carbapénémases sont devenues un problème mondial. Selon la classification d’Ambler (basée sur des similitudes structurelles), ils appartiennent aux classes A, B et D. Les carbapénémases de classe A contiennent de la sérine à leur site actif et sont capables d’hydrolyser tous les β-lactames, y compris l’aztréoname. Dans ce groupe de carbapénémases, les enzymes Sme (Sme-1 à Sme-3), IMI (IMI-1 à IMI-3), AmnC et SFC-1 sont principalement codées chromosomiquement, tandis que KPC (KPC-2 à KPC-13) et GES (GES-1 à GES-20) sont codées par plasmide. La carbapénémase dominante de ce groupe est le KPC, identifié en 1996 en Caroline du Nord, aux États-Unis, provoquant maintenant de nombreuses épidémies régionales, avec une endémicité dans la partie nord-est des États-Unis, en Israël, en Chine, à Porto Rico, en Colombie et en Grèce, et devenant de plus en plus répandue dans toute l’Europe. Outre K. pneumoniae, représenté par un clone prédominant (ST258), il a été trouvé dans d’autres entérobactéries, ainsi que dans les complexes P. aeruginosa et A. baumannii-calcoaceticus. Il est parfois difficile d’être reconnu car les micros aux carbapénèmes sont dans de nombreux cas inférieurs aux points d’arrêt. Les carbapénémases de classe B sont également appelées métallo-β-lactamase (MBL) car elles contiennent un ou des ions métalliques dans leur site actif. À côté de ceux situés chromosomiquement dans les bactéries environnementales (Bacillus cereus-BCI, BCII, Aeromonas spp.- CphA, et S. maltophilia – L1), les gènes codants MBL acquis sont souvent situés dans des cassettes de gènes au sein d’un intégron, faisant partie d’un plasmide ou d’un chromosome. Les LMB acquises décrites pour la première fois étaient au Japon en 1991, appelées enzymes IMP (il y a maintenant plus de 30 dérivés), et sont toujours des LMB dominantes sur le continent asiatique provoquant des épidémies principalement sporadiques. Les enzymes VIM (il y a maintenant plus de 30 dérivés) ont d’abord été décrites chez P. aeruginosa, mais ont ensuite émergé également chez les entérobactéries et se sont rapidement répandues dans toute l’Europe, provoquant des épidémies dans de nombreux pays méditerranéens (comme la Grèce, l’Italie et la Turquie). La métallo-β-lactamase de VIM est maintenant la carbapénémase la plus répandue à l’échelle mondiale et, bien que largement liée à P. aeruginosa, elle est maintenant rapportée plus souvent chez les entérobactéries des pays méditerranéens, en particulier la Grèce et la Turquie, avec la description de nombreuses souches panrésistantes. Un autre métalloenzyme inquiétant est apparu en Inde en 2008, à savoir le MBL de New-Delhi (NDM-1; jusqu’à présent, plus de dix variantes sont décrites) et s’est rapidement répandu sur le sous-continent indien dans les années suivantes. Les enzymes NDM sont principalement non seulement associées à des isolats non liés au clonage de K. pneumoniae et d’E. coli, mais également décrites chez P. aeruginosa et A. baumannii. Outre les faits prouvés selon lesquels ces enzymes existent dans des isolats qui se propagent dans l’environnement et sont transportés dans la population générale par la flore entérique, l’ampleur du problème potentialise l’énorme réservoir de population du sous-continent indien et de l’Asie centrale qui se déplace à travers le monde en propageant davantage les gènes de résistance. Une autre nouvelle source de ces enzymes pourrait être la région des Balkans. On trouve souvent des oxacillinases de classe moléculaire D démontrant une activité carbapénémasique chez Acinetobacter spp. Ils sont divisés en le groupe OXA-23 le plus répandu à l’échelle mondiale, que l’on trouve également dans l’isolat environnemental d’Acinetobacter spp. suggérant la possible source naturelle et non nosocomiale de ces gènes, le groupe OXA-24, moins répandu que OXA-23, principalement décrit en Europe et aux États-Unis, et le groupe OXA-58, décrit dans plusieurs foyers partout dans le monde. Le problème est devenu plus global avec la découverte de l’OXA-48 chez les Entérobactéries, en particulier chez K. pneumoniae et dans une moindre mesure chez E. coli, se propageant partout dans le monde mais plus particulièrement dans les pays proches de la mer Méditerranée.
Les bactéries à Gram négatif productrices de carbapénémase peuvent provoquer un large spectre d’infections, notamment une bactériémie, une pneumonie nosocomiale, des infections des plaies, une endocardite et des infections des voies urinaires. Ces infections sont souvent associées à des échecs de traitement, à un long séjour à l’hôpital et à des taux de mortalité élevés; par exemple, la mortalité attribuable aux infections à P. aeruginosa résistantes aux carbapénèmes se situait entre 51,2% et 95%.
Idéalement, les méthodes de détermination de la carbapénémase devraient avoir un délai d’exécution court pour assurer la mise en œuvre rapide des mesures de contrôle. Cela pourrait être remis en question par des difficultés de détection des producteurs de carbapénémases, car les CMI aux carbapénèmes pourraient être élevées, mais dans la plage de sensibilité, voire faibles, comme décrit dans Enterobacteriaceae et A. baumannii.
Cependant, la méthodologie pertinente avec des tests de laboratoire spécifiques n’a pas encore été normalisée. Le test de Hodge modifié est le seul test recommandé par le CLSI pour la détection phénotypique des producteurs de carbapénémases, mais manque souvent de sensibilité et de spécificité. Il existe également plusieurs tests basés sur des inhibiteurs utilisant différents inhibiteurs (EDTA et phénanthroline comme inhibiteurs des LBS, acide phénylboronique comme inhibiteur du KPC) en association avec du carbapénème (par exemple, le méropénème) ou de la céphalosporine (par exemple, la ceftazidime) dans différents formats – diffusion sur disque ou dilution en bouillon ou test.
Il n’existe aucun inhibiteur spécifique pouvant être utilisé dans la détection des carbapénémases de classe D, mais il existe des rapports sur l’utilisation du disque de témocilline (ou combiné à l’avibactam) à cette fin.
Le test Carba NP est un test biochimique simple basé sur l’hydrolyse de l’imipénème détectable par un changement de couleur d’indicateur dû à une diminution du pH. Il est applicable dans la plupart des laboratoires de microbiologie, bien que la norme de référence dans la détection de la production de carbapénémase soit la mesure spectrophotométrique de l’hydrolyse du carbapénème en présence ou en absence d’inhibiteur, mais il reste réservé aux laboratoires de référence. Récemment, l’utilisation de la spectrométrie de masse (MALDI-TOFF) basée sur l’analyse de la dégradation de la molécule de carbapénème a permis de détecter rapidement la carbapénémase KPC (en 45 minutes) ou MBL (en 150 minutes). Enfin, la PCR simplexe ou multiplex, la PCR en temps réel ou les tests d’hybridation pourraient améliorer significativement la détection des gènes de carbapénémase en laboratoire clinique en contournant les problèmes de sensibilité et de spécificité des tests phénotypiques. Cependant, les méthodes moléculaires nécessitent un équipement coûteux et un personnel de laboratoire formé.
Il existe encore des débats sur l’optimisation d’une approche thérapeutique possible dans les infections causées par une souche productrice de carbapénémase. Il est fortement suggéré que la thérapie combinée, y compris la colistine, la tigécycline, les aminoglycosides, l’aztréonam et les carbapénèmes dans différents schémas combinés, est toujours supérieure à la monothérapie et que les schémas contenant du carbapénème étaient supérieurs aux autres lorsque la dose appropriée est appliquée.
Le contrôle de la transmission des microorganismes résistants en milieu de soins de santé, qui comprend les entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (CRE), comporte plusieurs étapes. Il est important de reconnaître que ces bactéries sont épidémiologiquement importantes, de connaître la prévalence dans une région spécifique, de pouvoir identifier les patients infectés et colonisés et de mettre en œuvre des mesures pour arrêter la transmission du CRE.
Il existe un ensemble de mesures qui sont généralement mises en œuvre. Il s’agit notamment d’une bonne hygiène des mains, de l’isolement des contacts, de l’éducation, de l’utilisation stricte des appareils, de la cohorte de patients et de membres du personnel, de la notification en laboratoire, de la gestion des antimicrobiens et de différentes stratégies de dépistage. Les meilleurs résultats ne sont obtenus que lorsque toutes les mesures sont mises en œuvre simultanément. Le dépistage des patients à risque est crucial pour le contrôle de la propagation du CRE. Le dépistage peut être limité aux contacts ou aux patients qui ont déjà été hospitalisés dans des établissements positifs au CRE. Les échantillons qui sont généralement prélevés sont des écouvillons rectaux, des selles ou de l’urine. Les échantillons environnementaux ne sont pas utiles, sauf pour le contrôle de la désinfection et du nettoyage. Le laboratoire de microbiologie doit avoir des lignes directrices pour la détection des CRE et des procédures pour la notification rapide des résultats positifs des CRE. Les directives du CDC et de l’HICPAC (Comité Consultatif sur les pratiques de Contrôle des infections des soins de santé) suggèrent de rechercher dans les données de laboratoire des CRE non reconnus. Si des CRE positifs sont trouvés, il est conseillé de faire l’étude de prévalence ponctuelle sur des départements spécifiques. Après cela, il est suggéré d’effectuer une surveillance active jusqu’à ce que des résultats négatifs soient obtenus. Il est nécessaire de surveiller la résistance aux carbapénèmes dans les établissements de soins de santé aigus et dans les établissements de soins de longue durée.
En conclusion, face à la crise mondiale de la résistance aux antibiotiques, présentée par la diffusion rapide des bactéries à Gram négatif productrices de carbapénémase, de nombreuses questions restent controversées, en particulier les méthodes de détection et les options de traitement. Cependant, la surveillance active, l’hygiène des mains, les précautions de contact et l’utilisation appropriée d’antibiotiques font partie d’une approche efficace pour réduire l’incidence de la colonisation et des infections causées par ces micro-organismes qui traitent la vie.
Branko Bedenić
Wanda Plečko
Sandra Sardelić
Selma Uzunović
Carmen Godič Torkar
